Search

KR-102960848-B1 - G-단백질 결합 수용체의 조절제

KR102960848B1KR 102960848 B1KR102960848 B1KR 102960848B1KR-102960848-B1

Abstract

본 발명은 글루카곤-유사 펩티드-1 수용체 (“GLP-1R”) 및/또는 위 억제 폴리펩티드 수용체 (“GIPR”)를 조절하는 (예를 들어, 작용시키거나 부분적으로 작용시키거나 길항하는) 화학 물질 (예를 들어, 화합물 또는 이러한 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염 및/또는 수화물 및/또는 전구약물)을 특징으로 한다. 이러한 화학 물질은, 예컨대, GLP-1R 및/또는 GIPR 활성의 조절 (예컨대, 작용, 부분적 작용 또는 길항작용)이 기저 병리 및/또는 해당 질환, 장애, 또는 병태의 증상 및/또는 진행의 치료 또는 예방에 유익한 질환, 장애, 또는 병태를 가지는 대상체 (예컨대, 인간)를 치료함에 유용하다. 일부 구체예들에서, 이러한 조절은 기존의 GLP-1R 및/또는 GIPR 활성 (예를 들어, 신호전달) 수준 (예를 들어, 정상 또는 정상 수준 미만)을 향상 (예를 들어, 증가)시킨다. 일부 구체예들에서, 본원에 기재된 화학 물질은 천연 리간드에서 관찰되는 것에 비해 β-어레스틴 신호전달을 더욱 조절 (예컨대, 약화, 분해)한다. 본원은 또한 조성물들, 뿐만 아니라 상기 화학 물질의 사용 및 제조 방법들을 특징으로 한다.

Inventors

  • 엔퀴스트 조한
  • 크리쉬난 시암
  • 애트왈 수만
  • 얼랜슨 다니엘
  • 푸치니 레이몬드 브이.
  • 한센 스티그
  • 사와야마 앤드류
  • 세토퍼 스티븐

Assignees

  • 카모트 테라퓨틱스 인크.

Dates

Publication Date
20260506
Application Date
20190322
Priority Date
20180323

Claims (20)

  1. 화학식 (IAA)를 가지는 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염: (IAA) 식중: 고리 A 는 (i) 3-8 개의 고리 원자 (G 및 N*로 표시된 질소 원자 포함)를 포함하는 포화 또는 불포화 모노사이클릭 고리; 또는 ( ii ) 6-14 개의 고리 원자 (G 및 N *로 표시된 질소 원자 포함)를 포함하는 포화 또는 불포화 바이사이클릭 또는 트라이사이클릭 고리이고, 이때: · G 는 C(O), S(O), 또는 SO 2 이고; 및 ·G와 N*을 연결하는 원형 점선은 1-6 개의 고리 원자를 포함하는 2가 기이며; 이 때: ( a ) 2가 기의 고리 원자 중 0-2 개는 고리 헤테로 원자이고, 이는 각각 N, N( R a ), O, 및 SO 2 로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; 및 ( b ) 2가 기의 고리 원자 중 1-6 개는 고리 탄소 원자이고, 이는 각각 C, CH, CH 2 , CR b , C(R b ) 2 , 및 CHR b 로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; 이 때: ( 1 ) 고리 A가 모노사이클릭 고리인 경우, 2가 기의 1-6개 고리 탄소 원자 각각은 CH, CH 2 , CR b , C(R b ) 2 , 및 CHR b 로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; 및 (2) 고리 A가 바이사이클릭 또는 트라이사이클릭 고리인 경우, 다음 ( A ) 또는 ( B )가 적용되며: ( A ) 상기 2가 기의 인접하는 2 또는 3개의 고리 탄소 원자들은 각각 C, CH, 및 CR b 로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 다음으로 구성된 군에서 선택된 제 2 고리에 융합되며: ( a ) 비치환된 C 6-10 아릴 또는 1-5개의 독립적으로 선택된 R c 로 치환된 C 6-10 아릴; ( b ) 5-10 개의 고리 원자를 포함하는 헤테로아릴, 여기서 1-4 개의 고리 원자는 각각 N, N( R a ), O, 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 이 때 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 1-3개의 독립적으로 선택된 R c 로 치환되고; ( c ) 비치환된 C 3-10 사이클로알킬 또는 1-4개의 독립적으로 선택된 R d 로 선택적으로 치환된 C 3-10 사이클로알킬; ( d ) 3-10 개의 고리 원자를 포함하는 헤테로사이클릴, 여기서 1-3 개의 고리 원자는 각각 N( R a ), O, 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 이 때 헤테로사이클릴은 비치환되거나 또는 1-4개의 독립적으로 선택된 R d 로 치환되고; 또는 ( B ) 2가 기의 고리 탄소 원자 중 하나는 C이고, 다음으로 구성된 군에서 선택되는 제 2 고리에 스피로-융합되고: ( a ) 비치환된 C 3-10 사이클로알킬 또는 1-4개의 독립적으로 선택된 R d 로 치환된 C 3-10 사이클로알킬이고; ( b ) 3-10 개의 고리 원자를 포함하는 헤테로사이클릴이고, 여기서 1-3 개의 고리 원자는 각각 N( R a ), O, 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 이 때 헤테로사이클릴은 비치환되거나 또는 1-4개의 독립적으로 선택된 R d 로 치환되고; L 은: ( i ) -(CH 2 ) m - X 1 -(CH 2 ) n - X 2 -(CH 2 ) p - , 이 때 m 은 1-6이고; n 은 0-2이고; 그리고 p 는 0-8이고; ( ii ) -C(O)-(CH 2 ) n - X 3 -(CH 2 ) p - , 이 때 n 은 0-2이고; 그리고 p 는 0-8이고; ( iii ) -(CH 2 ) q -, 이 때 q 는 1-10이고; ( iv ) -C(O)-; 또는 ( v ) -(CH 2 ) m - X 1 -(CH 2 ) p - , 이 때 m 은 1-6이고; 그리고 p 는 0-8이고; X 1 은 -C(O)-; -N(R')C(O)-; -C(O)N(R')-; 또는 -N(R')C(O)NR')-이고; 이 때 R ' 의 각 존재는 H 및 C 1-4 알킬로 구성되는 군으로 부터 독립적으로 선택되고; X 2 는: ( i ) -O-; ( ii ) -S-; ( iii ) -S(O) t -, 이 때 t 는 1 또는 2이고; ( iv ) -C(Q 1 )(Q 2 )-, 이 때 Q 1 및 Q 2 각각은 H 및 C 1-4 알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 또는 Q 1 및 Q 2 는, 각각이 부착되는 탄소 원자와 함께 C 3-10 사이클로알킬을 형성하고, 이는 1-4개의 독립적으로 선택된 R d 로 치환되고 페닐에 융합되며; ( v ) 비치환된 C 6-10 아릴렌 또는 1-5개의 독립적으로 선택된 R c 로 치환된 C 6-10 아릴렌; ( vi ) 5-10 개의 고리 원자를 포함하는 헤테로아릴렌이고, 여기서 1-4 개의 고리 원자는 각각 N, N( R a ), O, 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며; 그리고 상기 헤테로아릴렌이 비치환되거나 또는 1-5개의 독립적으로 선택된 R c 로 치환되고; ( vii ) 비치환된 C 3-10 사이클로알킬렌 또는 1-4개의 독립적으로 선택된 R d 로 치환된 C 3-10 사이클로알킬렌; ( viii ) 3-10 개의 고리 원자를 포함하는 헤테로사이클로알킬렌, 여기서 1-3 개의 고리 원자는 각각 N( R a ), O, 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며; 그리고 상기 헤테로사이클로알킬렌은 비치환되거나 또는 1-5개의 독립적으로 선택된 R d 로 치환되고; ( ix ) 비치환된 C 2 -C 4 알케닐렌 또는 1-2개 R e 로 치환된 C 2 -C 4 알케닐렌; 또는 ( x ) 비치환된 C 2 -C 4 알키닐렌 또는 1-2개 R e 로 치환된 C 2 -C 4 알키닐렌; X 3 는 -O-; -S-; 또는 -S(O) t - 이고, 이 때 t 는 1 또는 2이고; 각 R 1 , R 2 , 및 R 4 는 각각 H 및 비치환된 C 1-3 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; R 2' 은 하기 (AA) 또는 (BB) 에 따라 정의되며: (AA) R 2' 은 이고, 이 때: R 3 는 -C(O)OH, -C(O)OR 31 , -CH(C(O)OH) 2 또는 카르복시산 이소스테르(isostere)이고; a 는 0-5이고; a' 는 0 또는 1이고; 그리고 각 R 3a 및 R 3b 는 독립적으로 H 또는 C 1-3 알킬이고; (BB) R 2' 및 R 4 는 이들을 연결하는 원자와 함께 5-8 개의 고리 원자를 포함하는 고리를 형성하며, 여기서 3-7 개의 고리 원자는 각각 H, 할로, 하이드록시, 옥소 및 C 1-3 알킬에서 독립적으로 선택된 1-2 개의 치환기로 각각 치환된 고리 탄소 원자이며; 0-1개 고리 원자는 O 및 S에서 선택된 헤테로원자이고; R 31 은: ( i ) 비치환된 C 1-6 알킬 또는 1-2 개의 독립적으로 선택된 R e 로 치환된 C 1-6 알킬; ( ii ) -(C 0-3 알킬렌)-C 3-10 사이클로알킬, 이 때 사이클로알킬은 비치환되거나 1-4개의 독립적으로 선택된 R d 로 치환되고; ( iii ) 3-10 개의 고리 원자를 포함하는 -(C 0-3 알킬렌)-헤테로사이클릴, 여기서 1-3 개의 고리 원자는 각각 N( R a ), O, 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 이 때 헤테로사이클릴은 비치환되거나 1-4개의 독립적으로 선택된 R d 로 치환되고; ( iv ) -(C 0-3 알킬렌)-C 6-10 아릴, 이 때 아릴은 비치환되거나 1-5개의 독립적으로 선택된 R c 로 치환되고; 또는 ( v ) 5-10 개의 고리 원자를 포함하는 -(C 0-3 알킬렌)-헤테로아릴, 여기서 1-4 개의 고리 원자는 각각 N, N( R a ), O, 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 이 때 헤테로아릴은 비치환되거나 1-3개의 독립적으로 선택된 R c 로 치환되고; R a 의 각 존재는 H; C 1-4 알킬; C 3-6 사이클로알킬; -C(=O)(C 1-6 알킬); -C(=O)O(C 1-6 알킬); 및 -S(O) 1-2 (C 1-6 알킬)로부터 구성되는 군으로부터 선택되고; R b 의 각 존재는 R 31 ; C 1-4 할로알킬; -OH; 옥소; -F; -N(R a )(R''); C 1-4 알콕시; C 1-4 할로알콕시; -C(=O)(C 1-4 알킬); -C(=O)O(C 1-6 알킬); -C(=O)OH, -C(=O)N(R''')(R''''), -S(O) 1-2 (C 1-6 알킬); 및 시아노로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고; R c 의 각 존재는 비치환된 C 1-6 알킬 또는 1-2개의 독립적으로 선택된 R e 로 치환된 C 1-6 알킬; C 3-6 사이클로알킬; C 1-4 할로알킬; -OH; -할로; -NO 2 ; N 3 ; -N(R a )(R''); C 1-4 알콕시; C 1-4 티오알콕시; C 1-4 할로알콕시; -OC(=O)(C 1-6 알킬); -C(=O)(C 1-6 알킬); -C(=O)O(C 1-6 알킬); -C(=O)OH, -C(=O)N(R''')(R''''), -S(O) 1-2 (C 1-6 알킬); 및 시아노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; R d 의 각 존재는 비치환된 C 1-6 알킬 또는 1-2개의 독립적으로 선택된 R e 로 치환된 C 1-6 알킬; C 1-4 할로알킬; -OH; -F; Cl; -N(R a )(R''); 옥소; C 1-4 알콕시; C 1-4 할로알콕시; -OC(=O)(C 1-6 알킬); -C(=O)(C 1-6 알킬); -C(=O)O(C 1-6 알킬); -C(=O)OH, -C(=O)N(R''')(R''''), -S(O) 1-2 (C 1-6 알킬); 및 시아노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; R e 의 각 존재는 -OH; - -N(R a )(R''); C 1-4 알콕시; C 1-4 할로알콕시; -OC(=O)(C 1-6 알킬); -C(=O)O(C 1-6 알킬); -C(=O)OH, -C(=O)N(R''')(R''''), -S(O) 1-2 (C 1-6 알킬); 및 시아노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; R '' , R ''' , 및 R '''' 의 각 존재는 H 및 C 1-6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; -N(R 4 )W는 식(XIV): GTF( Xaa4 )SD( Xaa7 )S( Xaa9 )( Xaa10 )( Xaa11 )( Xaa12 )( Xaa13 )QA( Xaa16 )( Xaa17 )( Xaa18 )F-( Xaa20 )( Xaa21 )WL( Xaa24 )( Xaa25 )GGPSSGAPPPS-R 5 (서열 번호: 2)를 가지는 펩티드이고, 식에서, Xaa4 는 T 또는 I이고; Xaa7 은 Y, V, 또는 L이고; Xaa9 는 I 또는 S이고; Xaa10 은 Y, Q, 또는 A이고; Xaa11 은 L, M, 또는 L*이고, 여기서 L*는 이고; Xaa12 는 D 또는 E이고; Xaa13 은 K, G, 또는 E이고; Xaa16 은 A 또는 V이고; Xaa17 은 (Aib) 또는 K이고; Xaa18 은 E 또는 L이고; Xaa20 은 V 또는 I이고; Xaa21 은 N, A, 또는 E이고; Xaa24 는 L 또는 V이고; 그리고 Xaa25 는 A 또는 K이고; 여기서 R 5 는 다음 식 (XI), (XI), 여기서 식(XI)의 입체중심은 L 또는 (XI-OH); 여기서 R*는 H, , 또는 비치환 C 2-30 아실기 또는 1-2개의 독립적으로 선택된 R f 로 치환된 C 2-30 아실기이고, 상기 R f 는 -C(=O)(OH); -C(=O)(C 2-20 알킬); -C(=O)O(C 2-20 알킬); 및 -S(O) 1-2 (C 1-6 알킬); 옥소; F; C 1-10 알콕시; C 1-10 할로알콕시; 및 -N(R g )(R h )로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 R g 및 R h 의 각 존재는 H; C 1-4 알킬; -C(=O)(C 2-20 알킬); -C(=O)O(C 2-20 알킬); 및 -S(O) 1-2 (C 1-6 알킬)로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  2. 청구항 1항에 있어서, 상기 Xaa17는 Aib인 것인, 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염.
  3. 청구항 1항에 있어서, 상기 ―N(R 4 )W는 화학식(XIV-B): GTFTSDYSIYLDKQAA(Aib)EFVNWLLAGGPSSGAPPPS-R 5 (SEQ ID NO: 4)를 갖는 것인, 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염.
  4. 청구항 1 또는 3항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (IA), 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 갖는 것인, 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염: (IA)
  5. 청구항 1 또는 3항에 있어서, 상기 화합물은 화학식(IIA): (IIA)를 가지며, 상기 R 1 , R 2 , R 3 는 H 이고, a' 및 a는 각각 1이고, R 3 는 -C(O)OH이고, 여기서 고리 A, G, N*, L, R 4 및 W는 각각 청구항 1항에 기술된 바와 같이 정의되는 것인, 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염.
  6. 청구항 1 또는 3항에 있어서, 상기 G는 C(O)인 것인, 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염.
  7. 청구항 1 또는 3항에 있어서, 상기 G는 S(O) 또는 SO 2 인 것인, 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염.
  8. 청구항 1 또는 3항에 있어서, 상기 고리 A는 3-8개 고리 원자를 포함하는 포화 또는 불포화 모노 사이클릭 고리인 것인, 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염.
  9. 청구항 1 또는 3항에 있어서, 고리 A는 다음 화학식 (III)을 갖는 것인, 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염: (III) 이 때: A 1 는 결합, A 1A -A 1B , C(O), CH 2 , CHR b , 또는 C(R b ) 2 이고; A 1A 및 A 1B 각각은 독립적으로 C(O), CH 2 , CHR b , 또는 C(R b ) 2 이고; A 2 는 C(O), CH 2 , CHR b , 또는 C(R b ) 2 이고; A 3 는 C(O), CH 2 , CHR b , 또는 C(R b ) 2 ; O; SO 2 , 또는 N( R a )이고; A 4 는 C(O), CH 2 , CHR b , 또는 C(R b ) 2 ; O; 또는 N( R a )이고; 단 A 3 및 A 4 는 모두 O; 또는 N( R a ); 또는 이의 조합이 될 수 없다.
  10. 청구항 1 또는 3항에 있어서, 고리 A는 화학식 (IV)를 갖는 것인, 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염: (IV), 이 때: 각 A 6 , 및 A 7 은 CH 및 CR b 에서 독립적으로 선택되고; 및 각 A 5 및 A 8 은 독립적으로 N, CH, 또는 CR b 이다.
  11. 청구항 1 또는 3항에 있어서, 고리 A는 6 내지 14개 고리 원자를 포함하는 포화 또는 불포화 바이사이클릭 또는 트라이사이클릭 고리인 것인, 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염.
  12. 청구항 1 또는 3항에 있어서, L 은 -(CH 2 ) m - X 1 -(CH 2 ) n - X 2 -(CH 2 ) p - 을 갖는 것인, 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염.
  13. 청구항 1 또는 3항에 있어서, 다음을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염: m 은 2-6이고; n + p 〉2이고; 그리고 X 2 는 -O-; -S-; -S(O) t -, 또는 CH2이다.
  14. 청구항 1 또는 3항에 있어서, 다음을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염: m 은 1이고; n + p ≤ 2이고; 그리고 X 2 는 -O-; -S-; -S(O) t -, 또는 C(Q1)(Q2)이다.
  15. 청구항 1 또는 3항에 있어서, 상기 L은 다음 구조를 갖는 것인, 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염:
  16. 청구항 1 또는 3항에 있어서, 상기 L 은 -C(O)-(CH 2 ) n - X 3 -(CH 2 ) p - 을 갖는 것인, 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염.
  17. 화학식 (IAA)를 가지는 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염: (IAA) 식중: 고리 A 는 3-8 개의 고리 원자 (G 및 N*로 표시된 질소 원자 포함)를 포함하는 포화 또는 불포화 모노사이클릭 고리; 이때: · G 는 C(O)이고; 및 ·G와 N*을 연결하는 원형 점선은 1-6 개의 고리 원자를 포함하는 2가 기이며; 이 때: ( a ) 2가 기의 고리 원자 중 0-2 개는 고리 헤테로 원자이고, 이는 각각 N, 및 O로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; 및 ( b ) 2가 기의 고리 원자 중 1-6 개는 고리 탄소 원자이고, 이는 각각 C, CH, CH 2 , CR b , C(R b ) 2 , 및 CHR b 로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; 이 때: 2가 기의 1-6개 고리 탄소 원자 각각은 CH, CH 2 , CR b , C(R b ) 2 , 및 CHR b 로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; L 은: ( i ) -(CH 2 ) m - X 1 -(CH 2 ) n - X 2 -(CH 2 ) p - , 이 때 m 은 1-6이고; n 은 0-2이고; 그리고 p 는 0-8이고; 또는 ( ii ) -(CH 2 ) m - X 1 -(CH 2 ) p - , 이 때 m 은 1-6이고; n은 0-2이고; 그리고 p 는 0-8이고; X 1 은 -N(R')C(O)- 또는 -C(O)N(R')- 이고; 이 때 R ' 의 각 존재는 H 이고; X 2 는 -S- 이고; 각 R 1 , R 2 , 및 R 4 는 H 이고; R 2' 은 이고, 이 때: R 3 는 -C(O)OH 이고; a 는 0-5이고; a' 는 0 또는 1이고; 그리고 각 R 3a 및 R 3b 는 H 이고; R b 의 각 존재는 C 1-6 알킬; C 1-4 할로알킬; -OH; 옥소; -F; -N(R a )(R''); C 1-4 알콕시; C 1-4 할로알콕시; -C(=O)(C 1-4 알킬); -C(=O)O(C 1-6 알킬); -C(=O)OH, -C(=O)N(R''')(R''''), -S(O) 1-2 (C 1-6 알킬); 및 시아노로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고; R a 의 각 존재는 H; C 1-4 알킬; C 3-6 사이클로알킬; -C(=O)(C 1-6 알킬); -C(=O)O(C 1-6 알킬); 및 -S(O) 1-2 (C 1-6 알킬)로부터 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고; R '' , R ''' , 및 R '''' 의 각 존재는 H 및 C 1-6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; -N(R 4 )W는 식: GTFTSDYSIYLDKQAA Aib EFVNWLLAGGPSSGAPPPS-R 5 (서열 번호: 4)를 가지는 펩티드이고, 식에서, R 5 는 다음 식 (XI), (XI), 여기서 식(XI)의 입체중심은 L 또는 (XI-OH); 여기서 R*는 H, , 또는 비치환된 C 2-30 아실기 또는 1-2개의 독립적으로 선택된 R f 로 치환된 C 2-30 아실기이고, 상기 R f 는 -C(=O)(OH); -C(=O)(C 2-20 알킬); -C(=O)O(C 2-20 알킬); 및 -S(O) 1-2 (C 1-6 알킬); 옥소; F; C 1-10 알콕시; C 1-10 할로알콕시; 및 -N(R g )(R h )로 구성된 군으로부터 선택되고, R g 및 R h 의 각 존재는 H; C 1-4 알킬; -C(=O)(C 2-20 알킬); -C(=O)O(C 2-20 알킬); 및 -S(O) 1-2 (C 1-6 알킬)로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  18. 청구항 17항에 있어서, 가 다음 구조: 로 표시되는 것인, 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염.
  19. 청구항 17항에 있어서, 가 다음 구조: 로 표시되는 것인, 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염.
  20. 청구항 17항에 있어서, 가 다음 구조: 로 표시되는 것인, 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염.

Description

G-단백질 결합 수용체의 조절제 우선권 주장 본원은 2018년 3월 23일 출원된 미국 가특허 출원 제 62/647,604호의 우선권을 주장하며, 이는 본원에 온전히 참고문헌으로 포함된다. 서열 목록 본원은 ASCII 형식으로 전자적으로 제출된 서열 목록을 포함하며, 이러한 서열 목록은 본원에 그 전문이 참고로 포함된다. 2019년 3월 22일 생성된 상기 ASCII 복사본의 파일명은 41517-0002WO1_SL.txt이며 39,811 바이트 크기이다. 기술 분야 본 발명은 글루카곤-유사 펩티드-1 수용체 (“GLP-1R”) 및/또는 위 억제 폴리펩티드 수용체 (“GIPR”)를 조절하는 (예를 들어, 작용시키거나 부분적으로 작용시키거나 길항하는) 화학 물질 (예를 들어, 화합물 또는 이러한 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염 및/또는 수화물 및/또는 전구약물)을 특징으로 한다. 이러한 화학 물질은, 예컨대, GLP-1R 및/또는 GIPR 활성의 조절 (예컨대, 작용, 부분적 작용 또는 길항)이 기저 병리 및/또는 해당 질환, 장애, 또는 병태의 증상 및/또는 진행의 치료 또는 예방에 유익한 질환, 장애, 또는 병태를 가지는 대상체 (예컨대, 인간)를 치료함에 유용하다. 일부 구체예들에서, 이러한 조절은 기존의 GLP-1R 및/또는 GIPR 활성 (예를 들어, 신호전달) 수준 (예를 들어, 정상 또는 정상 수준 미만)을 향상 (예를 들어, 증가)시킨다. 일부 구체예들에서, 본원에 기재된 화학 물질은 천연 리간드에서 관찰되는 것에 비해 β-어레스틴 신호전달을 더욱 조절 (예컨대, 약화, 분해)한다. 본원은 또한 조성물들, 뿐만 아니라 상기 화학 물질의 사용 및 제조 방법들을 특징으로 한다. 배경 진성 당뇨병 2형 (2형 당뇨병)은 고혈당과 인슐린 내성이 특징이다. 2형 당뇨병, 뿐만 아니라 2형 당뇨병과 공동-이환되거나 후유증인 병태들은 미국에서만 수천만명의 사람들에게 영향을 미친다. 2형 당뇨병은 종종 비만과 관련된다. 비알코올성 지방간염 (NASH)은 간에 지방이 축적되어 발생하는 간 염증 및 손상이다. 이는 비알코올성 지방간 질환 (NAFLD)이라 불리는 병태 그룹의 일부이다. NASH 및 NAFLD는 비만, 이상지질혈증 및 포도당 과민증과 같은 위험 요인들 중 하나가 있는 환자에서 발생하는 경향이 있으며 인슐린 내성과 관련될 수 있는 것으로 보인다 (예컨대, 비만 또는 대사 증후군에서와 같이). 인크레틴 호르몬은 음식 섭취에 반응하여 혈당 조절을 제공하는 호르몬이다. 위 억제 폴리펩티드 (“GIP”) 및 글루카곤-유사 펩티드-1 (“GLP-1”)은 이자 β세포에서 인슐린 분비를 자극하기 위해 포도당 또는 영양소 섭취시 각각 소장 L 세포와 K 세포에서 분비되는 1 차 인크레틴 호르몬이다. GIP 및 GLP-1은 디펩티딜 펩티다제-4 (DPP-4)에 의해 분해되어 생물학적 활성을 빠르게 상실한다 (예컨대, Y. Sieno, et. al, Journal of Diabetes Investigation 2013, 4, 108-130 참고). GIP 및 GLP-1의 작용은 각각 그 특이적 수용체인 GIP 수용체 (GIPR) 및 GLP-1 수용체 (GLP-1R)에 의해 매개되는 것으로 생각되는데, 이들은 모두 G-단백질 결합 수용체 패밀리에 속하며 췌장 β세포, 뿐만 아니라 다양한 조직 및 기관에서 발현된다. GLP-1 활성은 인슐린 합성 및 분비의 자극, 글루카곤 분비의 억제 및 음식 섭취의 억제를 포함하나 이에 제한되지 않는다. GIP 활성에는 포도당-의존성 인슐린 분비 자극, β세포 질량 증가, 글루카곤 분비 자극 및 위산 분비 감소가 포함되나 이에 제한되지 않는다. 예컨대, WO 2016/131893을 참고하라. GLP-1 수용체에서 작용제로 작용하는 GLP-1 및 GLP-1 유사체들은 혈당 조절, 예컨대, 2형 당뇨병에서 효과적인 것으로 나타났다. 예컨대, WO 2016/131893을 참고하라. 인슐린 분비 효과 외에도 GIP 및 GLP-1은 이자, 지방, 뼈, 뇌, 심장, 신장, 눈, 신경 및 간을 비롯한 GIPR 및 GLP-1R을 발현하는 여러 조직 및 기관의 다양한 생물학적 과정에 관여하는 것으로 여겨진다. 예를 들어, GIPR 및/또는 GLP-1R이 없는 마우스와 DPP-4가 없는 마우스를 사용한 조사에서 다양한 생물학적 활동에 GIP 및 GLP-1이 관여하는 것으로 나타났다. 이러한 조사 결과는 당뇨병 관련 미세혈관 합병증 (예컨대, 망막병증, 신장병증 및 신경병증) 및 거대혈관 합병증 (예컨대, 관상 동맥 질환, 말초 동맥 질환 및 뇌 혈관 질환), 뿐만 아니라 당뇨병-관련 동반질환 (예컨대, 비만, 비알코올성 지방간 질환, 골절 및 인지 기능장애)의 치료 및/또는 예방에 GIP 및 GLP-1이 관여함을 나타낸다. 예컨대, Sieno의 108 페이지를 참고하라. 요약 본 발명은 글루카곤-유사 펩티드-1 수용체 (“GLP-1R”) 및/또는 위 억제 폴리펩티드 수용체 (“GIPR”)를 조절하는 (예를 들어, 작용시키거나 부분적으로 작용시키거나 길항하는) 화학 물질 (예를 들어, 화합물 또는 이러한 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염 및/또는 수화물 및/또는 전구약물)을 특징으로 한다. 이러한 화학 물질은, 예컨대, GLP-1R 및/또는 GIPR 활성의 조절 (예컨대, 작용, 부분적 작용 또는 길항)이 기저 병리 및/또는 해당 질환, 장애, 또는 병태의 증상 및/또는 진행의 치료 또는 예방에 유익한 질환, 장애, 또는 병태를 가지는 대상체 (예컨대, 인간)를 치료함에 유용하다. 일부 구체예들에서, 이러한 조절은 기존의 GLP-1R 및/또는 GIPR 활성 (예를 들어, 신호전달) 수준 (예를 들어, 정상 또는 정상 수준 미만)을 향상 (예를 들어, 증가)시킨다. 일부 구체예들에서, 본원에 기재된 화학 물질은 천연 리간드에서 관찰되는 것에 비해 β-어레스틴 신호전달을 더욱 조절 (예컨대, 약화, 분해)한다. 본원은 또한 조성물들, 뿐만 아니라 상기 화학 물질의 사용 및 제조 방법들을 특징으로 한다. GLP-1R의 “작용제”는 GLP-1R의 활성이, 리간드 부재시 GLP-1R 활성에 비해, 예를 들어, 활성화, 안정화, 분포 변경 또는 다른 방식으로 증가되도록 해당 단백질 수준에서 GLP-1R에 직접 결합하거나 이를 변형시키는 화합물을 포함한다. GLP-1R 완전 작용제 (예컨대, 천연 GLP-1) 보다 더 적은 정도로 GLP-1R를 작용시키는 (부분 작용제) 본원에 기재된 특정 화합물은 검정에서 길항제 및 작용제로서 기능 할 수 있다. 이들 화합물은 GLP-1R 상호작용의 완전한 효과를 방지하기 때문에 GLP-1R 완전 작용제에 의한 GLP-1R의 활성화를 길항한다. 그러나, 이러한 화합물은 또한 그 자체로 어느정도 GLP-1R 활성을 활성화시키는데, 이는 일반적으로 상응하는 양의 GLP-1R 완전 작용제보다 작다. 이러한 화합물은 때때로 본원에서 “GLP-1R의 부분 작용제”로 지칭된다. GLP-1R의 “길항제”는 GLP-1R의 활성이, 리간드 부재시 GLP-1R 활성에 비해 예를 들어, 작용제-매개 반응들의 억제, 차단 또는 감쇠, 분포 변경, 또는 다른 방식으로 감소되도록 해당 단백질 수준에서 GLP-1R에 직접 결합하거나 이를 변형시키는 화합물을 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 화합물은 GLP-1R의 작용제 (예를 들어, 완전 작용제)이다. 다른 구체예에서, 본원에 기재된 화합물은 GLP-1R의 부분 작용제 또는 길항제이다. GIPR의 “작용제”는 GIPR의 활성이, 리간드 부재시 GIPR 활성에 비해, 예를 들어, 활성화, 안정화, 분포 변경 또는 다른 방식으로 증가되도록 해당 단백질 수준에서 GIPR에 직접 결합하거나 이를 변형시키는 화합물을 포함한다. GIPR를 천연 GIP (완전 작용제) 보다 더 적은 정도로 작용시키는 본원에 기재된 특정 화합물들은 길항제 및 작용제로 기능할 수 있다. 이들 화합물은 천연 GIP에 의한 GIPR의 활성화를 감소시킬 때 천연 GIP의 전체 효과를 감소시키기 때문에 부분 길항제이다. 그러나, 이러한 화합물은 또한 그 자체로 어느정도 GLPR 활성을 활성화시키는데, 이는 일반적으로 상응하는 양의 천연 GIP보다 작다. 이러한 화합물은 때때로 본원에서 “GIPR의 부분 작용제”로 지칭된다. GIPR의 “길항제”는 GIPR의 활성이, 리간드 부재시 GIPR 활성에 비해 예를 들어, 작용제-매개 반응들의 억제, 차단 또는 감쇠, 분포 변경, 또는 다른 방식으로 감소되도록 해당 단백질 수준에서 GIPR에 직접 결합하거나 이를 변형시키는 화합물을 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 화합물은 GIPR의 작용제 (예를 들어, 완전 작용제)이다. 다른 구체예에서, 본원에 기재된 화합물은 GIPR의 부분 작용제이다. 또 다른 구체예에서, 본원에 기재된 화합물은 GIPR의 길항제이다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 화합물은 GLP-1R 및 GIPR의 완전 작용제이다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 화합물은 GLP-1R 및 GIPR의 부분 작용제이다. 본 발명은 또한 (i) GLP-1R 및 GIPR 중 하나 (예컨대, GLP-1R)를 작용시키고; GLP-1R 및 GIPR 중 다른 하나 (예컨대, GIPR)를 길항시키는 화학 물질을 고려한다. 예를 들면, 본 발명은 (i) GLP-1R 및 GIPR 중 하나 (예컨대, GLP-1R)를 완전히 작용시키고; GLP-1R 및 GIPR 중 다른 하나 (예컨대, GIPR)를 부분적으로 작용시키거나 길항시키는 화학 물질을 고려한다. 특정 구체예에서, GLP-1R의 완전 작용제 및 GIPR의 부분 작용제 또는 길항제; 또는 GLP-1R의 부분 작용제 또는 길항제 및 GIPR의 완전 작용제인 화학 물질을 고려한다. 일반적으로, 수용체는 활성 (Ra) 및 비활성 (Ri) 형태로 존재한다. 수용체에 영향을 미치는 특정 화합물은 Ra 대 Ri의 비율 (Ra/Ri)을 변경할 수 있다. 예를 들어, 완전 작용제는 Ra/Ri의 비율을 증가시키고 “최대” 포화 효과를 유발할 수 있다. 부분 작용제는 수용체에 결합되었을 때 완전 작용제 (예컨대, 내인성 작용제)에 의해 유도되는 것보다 낮은 반응을 제공한다. 따