Search

KR-102961044-B1 - 아파비신 제형 및 그 제조 방법

KR102961044B1KR 102961044 B1KR102961044 B1KR 102961044B1KR-102961044-B1

Abstract

본 발명은 탁월한 용해 특징을 가진 아파비신-함유성 약학적 고체 조성물을 제공한다. 이러한 유익한 효과는 상기 조성물의 제조에서 히스티딘 화합물의 존재에 의해 달성된다. 본 발명은 상기한 조성물의 제조 방법 및 이의 용도를 추가로 제공한다.

Inventors

  • 디크레테 마리
  • 콜린 오드 앤-로어
  • 샤보 세바스티앙

Assignees

  • 데비오팜 인터내셔널 에스에이

Dates

Publication Date
20260506
Application Date
20200214
Priority Date
20190214

Claims (16)

  1. 아파비신 (afabicin) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 단위 용량 형태의 약학적 고체 조성물로서, 상기 조성물이 히스티딘 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 것을 특징으로 하는, 약학적 고체 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 아파비신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 20 mg 내지 480 mg 함량으로 포함하는, 약학적 고체 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 히스티딘을 함유하는, 약학적 고체 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 정제 형태이거나; 내부 상과 외부 상을 포함하는 정제 형태이거나; 내부 상과 외부 상을 포함하는 정제로서, 상기 아파비신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 내부 상에만 함유된 정제 형태인, 약학적 고체 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 히스티딘 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 내부 상에만 함유된, 약학적 고체 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 포비돈, 코포비돈, 폴록사머, 폴리에틸렌 글리콜, 마그네슘 알루미노실리케이트, 젤라틴, 아카시아, 덱스트린, 덱스트레이트, 덱스트로스, 폴리덱스트로스, 구아르 검, 식물성 경화유, 액체 글루코스, 왁스, 말토스, 슈크로스, 락토스, 왁스 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 결합제를 함유하는, 약학적 고체 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 만니톨, 이소말트, 락토스, 칼슘 포스페이트, 칼슘 카보네이트, 칼슘 설페이트, 슈크로스, 프럭토스, 말토스, 자일리톨, 말티톨, 락티톨, 트레할로스, 알루미늄 실리케이트, 사이클로덱스트린, 덱스트로스, 폴리덱스트로스, 글루코스, 덱스트린, 덱스트레이트, 마그네슘 카보네이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 희석제를 함유하는, 약학적 고체 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 소듐 라우릴 설페이트, 폴록사머, 소듐 도쿠세이트, 소듐 데옥시콜레이트, 소르비탄 에스테르, 지방산의 슈크로스 에스테르, 틸록사폴, 레시틴, 폴리소르베이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 계면활성제를 함유하는, 약학적 고체 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 크로스포비돈, 마그네슘 알루미노실리케이트, 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드, 구아르 검 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 붕해제를 함유하는, 약학적 고체 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 아파비신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 분말 또는 과립 형태로 함유한 캡슐제 형태인, 약학적 고체 조성물.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 고체 조성물의 제조 방법으로서, 하기 단계들을 명시된 순서로 포함하는, 방법: (i) 조성물의 성분들 중 일부 또는 전부를 건식 혼합하는 단계; (ii) 형성된 혼합물을 과립화하여 과립을 수득하는 단계; (iii) 조성물의 임의의 나머지 성분들을 상기 과립에 혼합하는 단계; (iv) 형성된 혼합물을 압축하여 압축 정제를 수득하는 단계; 및 (v) 선택적으로, 수득한 압축 정제를 코팅하는 단계.
  12. 제11항에 있어서, 상기 과립 단계가 습식 과립화 또는 건식 과립화에 의해 수행되는, 방법.
  13. 제11항에 있어서, 하기 조건들 중 하나 이상이 충족되는, 방법: (a) 희석제가 존재하며, 희석제의 일부가 과립화 단계 (ii)에서 혼합되거나; (b) 붕해제가 존재하며, 붕해제의 일부가 과립화 단계 (ii)에서 혼합되거나; (c) 활택제가 존재하며, 활택제의 일부 또는 전부가 과립화 단계 (ii)에서 혼합되거나; 또는 (d) 윤활제가 존재하며, 윤활제의 일부 또는 전부가 과립화 단계 (ii)에서 혼합됨.
  14. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 포유류에서 세균 감염을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 약학적 고체 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 포유류가 인간인, 약학적 고체 조성물.
  16. 제14항에 있어서, 상기 세균 감염이 세균 종 스타필로코커스 아우레우스 ( S. aureus )에 의해 유발되고, 상기 감염이 급성 세균성 피부 및 피부-구조 감염 (acute bacterial skin and skin-structure infection, ABSSI) 또는 당뇨병성 족부 증후군과 관련된 세균 감염인, 약학적 고체 조성물.

Description

아파비신 제형 및 그 제조 방법 본 발명은 아파비신 (afabicin)을 함유한 약학적 조성물, 특히 히스티딘 화합물을 함유한 아파비신 제형에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 제형의 제조 방법 및 그 용도, 특히 세균 감염을 치료하기 위한 용도에 관한 것이다. 아파비신은, WO 2013/190384A에서, 유리 산 형태 또는 다양한 염 형태로서 WO 03/088897A의 실시예 99에서 공지된 활성 물질의 프로드럭으로서 언급되어 있다. 아파비신은 (유리 산 형태로서 도시된) 다음과 같은 구조를 가진다: 아파비신은, 경구 투여에 적합하도록 하기 위해, 위액의 pH에서 붕해될 수 있으며 약물을 방출할 수 있는 제형으로 제공되어야 한다. WO 2013/190384 A에는 아파비신 제조 방법뿐 아니라 이를 함유한 제형이 기술되어 있다. 이 문헌은 아파비신을 제형화하는데 적합한 부형제로서 다양한 물질들을 기술하고 있다. 그러나, 통상적으로 사용되는 부형제 물질에 기반하여 아파비신 제형을 개발하고자 하는 시도에서, 아파비신의 약학적 형태의 불완전한 붕해와 용해 불량이 관찰되었다. 도 1: 제조 후 (T0) 실시예 1-8의 시험관내 용해 프로파일 도 2: 제조 후 (T0) 비교예 1-11의 시험관내 용해 프로파일 도 3: 가속 저장 조건 (개방된 용기에서 40℃/75% RH 하에 15일)에 둔 후 실시예 1-8의 시험관내 용해 프로파일 도 4: 가속 저장 조건 (개방된 용기에서 40℃/75% RH 하에 15일)에 둔 후 비교예 1, 2, 4, 5, 7, 8, 9 및 10의 시험관내 용해 프로파일 정의 동사 "포함한다" 및 "함유한다"는 목록에 들어 있지 않은 추가적인 성분들이 추가적으로 존재하는 것을 허용하는 한정되지 않은 목록을 제시하는 것이다. 이와는 대조적으로, 동사 "로 구성된다"는 언급되지 않은 추가적인 성분들의 추가적인 존재를 허용하지 않는 한정된 목록을 제시하는 것이다. 본 출원에서 동사 "포함한다" 또는 "함유한다"를 사용하는 경우, 이는 옵션 "로 구성된다"를 바람직한 구현예로서 포괄하는 것을 의미한다. 문맥상 달리 지시되지 않은 한, 용어 "부정관사 ("a" 또는 "an")는 물질 또는 성분을 특정하지만, 개수/양을 한정하는 것은 아니다. 예를 들어, "결합제"를 지칭하는 것은 단일 결합제를 지칭하는 것으로서, 또는 대안적으로 2 이상의 결합제의 조합을 지칭하는 것으로서 이해되어야 한다. 용어 "히스티딘 화합물"은 히스티딘 자체 뿐 아니라 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 특정하는 것으로 사용된다. 히스티딘 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 라세믹 형태의 히스티딘 화합물로서, L-거울상 이성질체, D-거울상 이성질체 또는 이들의 임의 혼합물로서 사용될 수 있다. 바람직하게는, L-거울상 이성질체로서 사용된다. 히스티딘 화합물에 대한 모든 언급은 또한 히스티딘 자체 (단독)를 지칭하는 것으로 이해하여야 하며, 이는 히스티딘 화합물에 대한 가장 바람직한 구현예이다. 용어 "셀룰로스 물질"은 하기 구조의 연속적인 반복 단위를 적어도 10개 함유한 물질로 특정된다: 상기 식에서, n은 10 이상이고, 각각의 R은 독립적으로 수소 또는 치환기이다. 특히, 반복 단위에서 각각의 R은 독립적으로 H, C1-6 알킬, 하이드록시-C1-6 알킬, 카르복시-C1-6 알킬, -(C=O)-C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 용어 "전분 물질"은 아밀로스 또는 아밀로펙틴 구조의 연속적인 반복 단위를 적어도 10개 가진 임의의 물질을 특정하기 위해 사용된다. 전분 물질은 또한 하나 이상의 치환기가 아밀로스 및/또는 아밀로펙틴 구조 요소에 하이드록시 기-유래 산소를 통해 상기 셀룰로스 물질에 나타낸 바와 동일한 방식으로 부착된, 아밀로스 또는 아밀로펙틴 구조의 연속적인 반복 단위를 적어도 10개 가진 물질을 또한 포괄한다. 이러한 전분 물질은 선택적으로 전호화될 수 있다. 본원에서, 용어 "다당류"는 글리코시드 결합을 통해 연결된 단당류 단위를 적어도 10개 가진 임의의 물질을 의미한다. 단당류의 범위가 구체적으로 제한되는 것은 아니다. 아울러, 2가지 이상의 다른 유형의 단당류가 다당류에 동시에 존재할 수도 있다. 다당류는 선형 또는 분지형일 수 있다. 용어 "조절 방출제 (modified release agent)"는 약제학적 활성 성분의 방출을 제어, 지연 또는 연장하기 위해 제약 산업에서 사용되는 물질 군을 특정하기 위해 사용된다. 조절 방출제로는 폴리메타크릴레이트 (메틸 아크릴레이트-메타크릴산 코폴리머 및/또는 메틸 메타크릴레이트-메타크릴산 코폴리머 등), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 하이프로멜로스 아세테이트 숙시네이트, 하이프로멜로스 프탈레이트, 하이프로멜로스 (고 분자량), 메틸셀룰로스 (고 분자량), 미세결정 왁스, 카보머, 구아르 검, 셀락 (shellac), 카라기난, 키토산, 글리세린 모노스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노올리에이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 폴아크릴린 (polacrilin) 포타슘, 폴리카르보필 (polycarbophil), 폴리에틸렌 옥사이드 (고 분자량), 알긴산, 소듐 알기네이트 및 제인 (zein)을 포함한다. 용어 "용해 안정성"은 가속 조건에서 단기 보관 후, 바람직하게는 개방된 바이얼에서 40℃/75% RH 하에 15일 보관한 후 평균적인 용해 프로파일이, 보관 전 동일 제형의 평균적인 용해 프로파일로부터 30% 이하, 바람직하게는 25% 이하, 더 바람직하게는 20% 이하, 보다 더 바람직하게는 15% 이하의 차이를 보이는, 바람직하게는 느려진 제형을 특정하는 것이다. 차이는 45분 및 60분 시점에 결정되어야 한다. 제형은, 이들 2가지 시점 둘다에서의 차이, 바람직하게는 서행이 30% 미만, 바람직하게는 25% 미만, 더 바람직하게는 20% 미만, 보다 더 바람직하게는 15% 미만인 경우에만, 제형은 본 발명의 의미에서 "용해 안정적"이다. 상대적인 차이는 기준으로서 보관 전 용해 값을 고려해 계산하여야 한다. 즉, 상대적인 차이는 하기 식으로 계산할 수 있다: 차이, T=x(%) = 100% x ｜[DissT=x(보관 후) - DissT=x(보관 전)]/DissT=x(보관 전) 식에서, DissT=x는 x 시점에 용해된 아파비신의 %이다. 용어 "알킬"은 일반식 CnH2n+1의 포화된 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알킬 잔기는 선형 또는 분지형일 수 있다. 바람직한 알킬 기는 탄소 원자 1-6개를 가진다. 용어 "알콕시"는 일반식 -O-알킬의 1가 라디칼을 의미하며, 여기서 알킬 기는 상기와 같이 정의된다. 본 출원은, 부형제와 또한 약학적 활성 성분을 비롯하여, 최종 제품에 존재하는 임의 물질로서 본 발명의 약학적 조성물의 "성분들"을 언급한다. 용어 "성분"은 또한 정제 코팅제 (존재하는 경우) 또는 캡슐 셀 (존재하는 경우)을 포함한다. "부형제"는 조성물 자체에 약학적 효과를 발휘하지 않는 약학적 조성물의 모든 성분, 즉 약학적 활성 성분 이외의 다른 모든 성분이다. 달리 명시되지 않은 한, 본 출원에서 모든 절대 양 표시는 mg으로 제공된다. 달리 명시되지 않은 한, 모든 상대적인 양 표시는 약학적 조성물의 총 중량에 대한 중량% (wt%)로 제공된다. 만일 약학적 조성물이 코팅 정제 형태라면, 코팅제의 중량은 총 중량에 포함되지 않는다. 약학적 조성물이 캡슐제 형태라면, 캡슐 셀의 중량은 총 중량에 또한 포함되지 않는다. 습식 과립 중에 일시적으로 존재할 수 있지만 후속적인 건조 공정에 의해 제거되는 임의의 액체는 총 중량에 포함되지 않는다. 달리 명시되지 않은 한, 활성 물질 아파비신의 모든 절대 양은, 예를 들어 일일 용량은 유리 산 형태의 분자량을 기준으로 한다. 그래서, 아파비신의 염 형태가 사용된다면, 명시되는 절대 양은 상대적인 분자량을 감안하여 변환하여야 한다. 이는 하기 식 (1)로 수행할 수 있다: m(염) = m(유리 산) * M(염) / M(유리 산) (1) 상기 식에서, m은 절대 양이고, M은 해당 형태의 분자량이다. 달리 명시되지 않은 한, 활성 물질 아파비신의 모든 상대적인 양, 예를 들어 조성 범위는 아파비신의 비스-에탄올아민 염 (아파비신 올라민)의 분자량을 기준으로 한다. 그래서, 만일 아파비신의 다른 염 형태 또는 유리 산 형태가 사용된다면, 명시되는 절대적인 양은 상대적인 분자량을 감안하여 변환하여야 한다. 이는 하기 식 (2)로 수행할 수 있다: w(s2) = 100*w(s1)*M(s2)/(M(s1)*(100+w(s1)*(M(s2)-M(s1))/M(s1))) (2) 상기 식에서. w(s2)는 (이 염 형태를 함유한 조성물의 총 중량에 대한 wt%로서) 제2 염 형태 또는 유리 산 형태의 상대적인 양이고; w(s1)은 (비스-에탄올아민 염 형태를 함유한 조성물의 총 중량에 대한 wt%로서) 비스-에탄올아민 염의 상대적인 양이고; M(s2)는 제2 염 형태 또는 유리 산 형태의 분자량이고; M(s1)은 비스-에탄올아민 염 형태의 분자량이다. 본 발명에서 본 발명의 약학적 조성물에 특정 물질이 "없다"는 언급, 이러한 유형의 물질이 존재하지 않는다는 언급뿐 아니라 이러한 물질이 부재하거나, 생략되거나 또는 비슷한 의미이라는 언급은, 약학적 조성물 안에 이러한 물질의 상대적인 양이 0.1 wt% 미만, 바람직하게는 0.01 wt% 미만인 것으로 이해하여야 한다. 특히 바람직한 구현예에서, 이러한 물질은 완전히 존재하지 않거나 또는 출원일에 이용가능한 분석 기법을 토대로 검출할 수 없는 소량으로만 존재한다. 다른 구현예에서, 약학적 조성물은 활성 성분 아파비신의 용해 특징에 측정가능한 영향을 미치지 않는 소량으로 해당 물질을 함유한다. 성분의 상대적인 양을 범위로 나타낸 것은, "포함하는"으로 표현된 경우, 명시된 범위에 속하는 임의의 양으로 존재할 수 있다는 것으로 이해하여야 하며, 단, 언급된 성분들의 총량은 100 wt%이거나 또는 추가적으로 언급되지 않은 성분의 선택적 존재를 허용하도록 그 보다 낮아야 한다. "로 구성되는"으로 표현된 경우, 명시된 범위에 속하는 임의의 양으로 존재할 수 있