KR-102961068-B1 - 비외상적으로 형성된 조직 조성물, 디바이스, 그리고 준비 및 치료 방법

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Abstract

프로세스 및 시스템은 액체 배지에서 전층 피부 이식편 입자(FTSGP), 연골 입자 및 다른 기관 조직 입자와 같은 파쇄된 조직 입자(TP)의 비외상적 준비를 제공한다. 결과적인 조직 생성물은 매우 생존 가능한 세포를 함유하는 수용액 내의 조직 입자의 현탁액일 수 있고, 병상 또는 수술실에서 신속하게 준비되고 주사기 또는 유사한 어플리케이터를 통해 환자에게 편리하게 전달될 수 있다. 파쇄된 조직 입자는 상처 치유, 미용성형 수술 및 정형외과 연골 수복을 포함하는 외과적 적용에 사용될 수 있다.

Inventors

다벤포트 토마스 앤드류
뮬하우저 폴
구이난 그레고리

Assignees

티슈밀 테크놀로지스 엘엘씨

Dates

Publication Date: 20260506
Application Date: 20200504
Priority Date: 20190926

Claims (20)

조직 생존력을 유지하도록 기관 조직을 처리하기 위한 디바이스에 있어서, a) 유체를 수용하고 상기 기관 조직을 받아들이기 위한 무균 용기; b) 상기 무균 용기 내에서 압축 결합(compressive engagement)되게 지지되는 고정 절단 디바이스(stationary cutting device)와 가동 절단 디바이스(movable cutting device)로서, 상기 가동 절단 디바이스는 상기 고정 절단 디바이스에 대해 이동 가능하여 이들 절단 디바이스 사이에서 기관 조직을 절단하도록 하고, 상기 고정 절단 디바이스는, 슬라이싱(slicing) 작용 시에 상기 가동 절단 디바이스와 조합하여 상기 조직을 비외상적으로 절단하도록 구성되며 상기 고정 절단 디바이스를 관통하는 구멍부(breach)를 포함하는 것인 고정 절단 디바이스와 가동 절단 디바이스; c) 상기 무균 용기 내에 지지되고, 상기 무균 용기 내에서 상기 절단 디바이스를 통한 상기 유체 및 기관 조직의 반복적이고 지속적인 재순환 유동을 유발하는 교반 디바이스로서, 상기 교반 디바이스는, 상기 가동 절단 디바이스와 협력하여 이동할 수 있고, 상기 절단 디바이스를 통해 상기 유체 및 기관 조직을 반복적으로 재순환시켜서, 상기 조직 생존력을 유지하면서도 상기 기관 조직을 반복적으로 비외상적으로 절단하게 할 수 있는 것인, 교반 디바이스 를 포함하며, d) 상기 교반 디바이스는 일정 축을 중심으로 회전 방향으로 상기 가동 절단 디바이스와 함께 이동 가능한 임펠러를 포함하고, 상기 임펠러는, 축방향 추력을 부여하기 위한, 상기 절단 디바이스에 이웃한 선단 부분 및 상기 절단 디바이스를 통한 유체의 반복적인 재순환 유동을 유발하기 위한 반경방향 추력을 부여하기 위한 말단 부분을 포함하는 형상을 갖는 것인 디바이스.
제1항에 있어서, 적어도 하나의 상기 가동 절단 디바이스는 상기 교반 디바이스와 함께 이동하도록 상기 교반 디바이스에 장착되거나 상기 교반 디바이스와 통합되는 것인 디바이스.
제1항에 있어서, 상기 절단 디바이스 각각은 복수의 이격된 절단 블레이드를 포함하는 것인 디바이스.
제1항에 있어서, 상기 교반 디바이스는 상기 절단 디바이스를 통한 상기 유체 및 기관 조직의 순환 유동을 유발하는 것인 디바이스.
제1항에 있어서, 상기 교반 디바이스는 상기 절단 디바이스를 통한 상기 유체 및 상기 기관 조직의 와류 운동을 반복적으로 생성하는 것인 디바이스.
제1항에 있어서, 상기 임펠러는 상기 축을 따른 곡면을 갖는 것인 디바이스.
제1항에 있어서, 상기 절단 디바이스 각각은, 각진 공간을 사이에 두고 반경방향으로 배열된 복수의 블레이드를 포함하는 것인 디바이스.
제7항에 있어서, 상기 가동 절단 디바이스의 블레이드들 사이의 각진 공간은, 다른 절단 디바이스의 블레이드의 각진 공간과 상이한 것인 디바이스.
제1항에 있어서, 상기 용기는 상기 유체 및 상기 기관 조직을 받아들이기 위한 개구를 포함하는 것인 디바이스.
제1항에 있어서, 상기 용기는 상기 유체 및 절단된 기관 조직을 배출하기 위한 출구를 포함하는 것인 디바이스.
제10항에 있어서, 상기 배출된 유체 및 상기 절단된 기관 조직을 받아들이기 위해 상기 출구와 유체 연통하는 분배 디바이스 를 더 포함하는 디바이스.
제11항에 있어서, 상기 분배 디바이스는 주사기인 것인 디바이스.
기관 조직을 처리하기 위한 디바이스에 있어서, a) 유체를 수용하고 상기 기관 조직을 받아들이기 위한 무균 용기; b) 상기 무균 용기 내에서 공통 전단 평면을 따라 물리적으로 압축 접촉(compressive contact)하게 지지되는 고정 절단 디바이스와 가동 절단 디바이스로서, 상기 가동 절단 디바이스는 상기 고정 절단 디바이스에 대해 이동 가능하여 이들 절단 디바이스 사이에서 기관 조직을 절단하도록 하고, 상기 고정 절단 디바이스는, 슬라이싱 작용 시에 상기 가동 절단 디바이스와 조합하여 상기 조직을 비외상적으로 절단하도록 구성되며 상기 고정 절단 디바이스를 관통하는 구멍부를 포함하는 것인 고정 절단 디바이스와 가동 절단 디바이스; c) 상기 무균 용기 내에 지지되고, 상기 무균 용기 내에서 상기 절단 디바이스를 통한 상기 유체 및 기관 조직의 반복적이고 지속적인 재순환 유동을 유발하는 교반 디바이스로서, 상기 교반 디바이스는, 상기 가동 절단 디바이스와 협력하여 이동할 수 있고, 상기 절단 디바이스를 통해 상기 유체 및 기관 조직을 반복적으로 재순환시켜서, 조직 생존력을 유지하면서도 상기 기관 조직을 반복적으로 비외상적으로 절단하게 할 수 있는 것인, 교반 디바이스 를 포함하며, d) 상기 교반 디바이스는 일정 축을 중심으로 회전 방향으로 상기 가동 절단 디바이스와 함께 이동 가능한 임펠러를 포함하고, 상기 임펠러는, 축방향 추력을 부여하기 위한, 상기 절단 디바이스에 이웃한 선단 부분 및 상기 절단 디바이스를 통한 반복적인 재순환 유동을 유발하기 위한 반경방향 추력을 부여하기 위한 말단 부분을 포함하는 형상을 갖는 것인 디바이스.
제13항에 있어서, 상기 임펠러는 곡면을 갖는 것인 디바이스.
기관 조직을 미립자 형태로 처리하기 위한 방법에 있어서, 무균 용기 내에 상호 압축 결합되게 지지되는 고정 절단 디바이스와 가동 절단 디바이스를 제공하는 단계; 유체 및 기관 조직을 상기 용기 내에 배치하는 단계; 슬라이싱 작용 시에 상기 가동 절단 디바이스와 조합하여 상기 조직을 비외상적으로 절단하기 위해 상기 고정 절단 디바이스에 형성된 구멍부를 통과하는 상기 기관 조직을 절단하도록 상기 고정 절단 디바이스에 대해 상기 가동 절단 디바이스를 이동시키는 단계; 상기 기관 조직을 점진적으로 더 작은 미립자로 반복적으로 비외상적으로 절단하기 위해 상기 절단 디바이스를 통해 상기 유체 및 상기 기관 조직을 연속적으로 재순환시키기 위한 임펠러를 제공하는 단계로서, 상기 임펠러는 축방향 추력을 부여하기 위한, 상기 절단 디바이스의 근위에 있는 선단 부분 및 상기 기관 조직의 반복적인 절단을 위해 상기 절단 디바이스를 통한 상기 반복적인 재순환 유동을 유발하기 위한 반경방향 추력을 부여하도록 상기 절단 디바이스의 원위에 있는 말단 부분을 포함하는 형상을 갖는 것인 단계 를 포함하는 방법.
제15항에 있어서, 상기 임펠러는 곡면을 갖는 것인 방법.
제15항에 있어서, 상기 임펠러와 함께 이동하도록 상기 임펠러에 상기 가동 절단 디바이스를 장착하거나 상기 가동 절단 디바이스를 통합하는 단계 를 더 포함하는 방법.
제15항에 있어서, 상기 용기는 출구를 포함하고, 상기 방법은 상기 출구를 통해 상기 유체 및 상기 절단된 기관 조직을 배출하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
제18항에 있어서, 상기 출구와 유체 연통하는 분배 디바이스를 제공하는 단계; 상기 유체 및 상기 절단된 기관 조직을 상기 분배 디바이스 내로 배출하는 단계 를 더 포함하는 방법.
기관 조직을 미립자 형태로 처리하기 위한 방법에 있어서, 공통 전단 평면을 따라 압축 접촉되게 무균 용기 내에 지지되는 고정 절단 디바이스와 가동 절단 디바이스를 제공하는 단계; 유체 및 기관 조직을 상기 용기 내에 배치하는 단계; 슬라이싱 작용 시에 상기 고정 절단 디바이스의 구멍부를 통과하는 상기 기관 조직을 비외상적으로 절단하도록 상기 고정 절단 디바이스에 대해 상기 가동 절단 디바이스를 이동시키는 단계; 상기 기관 조직을 점진적으로 더 작은 미립자로 반복적으로 비외상적으로 절단하기 위해 상기 절단 디바이스를 통해 상기 유체 및 상기 기관 조직을 연속적으로 재순환시키기 위한 임펠러를 제공하는 단계로서, 상기 임펠러는, 축방향 추력을 부여하기 위한, 상기 절단 디바이스의 근위에 있는 선단 부분 및 상기 절단 디바이스를 통한 연속적인 재순환 유동을 유발하기 위한 반경방향 추력을 부여하도록 상기 절단 디바이스의 원위에 있는 말단 부분을 포함하는 형상을 갖는 것인 단계 를 포함하는 방법.

Description

비외상적으로 형성된 조직 조성물, 디바이스, 그리고 준비 및 치료 방법 관련 출원에 대한 상호 참조 본 출원은 2019년 5월 6일자로 출원된 미국 가특허 출원 제62/843,724호, 2019년 5월 7일자로 출원된 미국 가특허 출원 제62/844,232호, 및 2019년 9월 26일자로 출원된 미국 특허 출원 제16/584,755호에 대한 우선권을 주장하며, 이들 문헌의 내용은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다. 발명의 분야 본 발명은 액체 배지에서 비외상적으로 미세하게 파쇄된 조직 입자(Tissue Particle; TP)를 준비하기 위한 프로세스, 방법, 디바이스 및 시스템에 관한 것이다. 용어 조직 입자(TP)는 전층 피부 이식편(Full Thickness Skin Graft; FTSG), 분할 피부 이식편(Split Skin Graft; SSG), 연골 이식편(Cartilage Graft; CG) 또는 다른 기관 이식 조직으로부터 채취된 후에, 파쇄 프로세스 동안에 생존력(viability)을 유지하는 작은 파쇄된 조직 입자를 생성하기 위해 본원에 설명된 프로세스를 받는 조직을 포함하는 것을 의미한다. 이러한 프로세스의 결과적인 생성물은 수성 현탁액에 고도로 생존 가능한 상호 연결된 조직 세포 및 세포외 기질 물질을 함유하는 전층 피부 이식편 또는 연골 이식편 미립자와 같은 TP의 현탁액일 수 있으며, 이는 병상의 폐쇄 무균 시스템에서, 진료소 처치로서, 또는 수술실에서 신속하게 준비되고, 주사기를 통해 또는 다른 제어 가능한 적용 방법에 의해 신체의 상처/부상/결함을 치료하도록 편리하고 균일하게 전달될 수 있다. TP, 예컨대 FTSG, CG 현탁액은, 그 중에서도, 성형 수술, 정형 외과 수술, 또는 상처 치유, 미용성형 수술 또는 관절 수술과 같은 다른 외과적 적용에 적절하게 지시된 대로 사용될 수 있다. 용어 파쇄된 TP는 본원에 설명된 목적을 위해, 다양한 크기 및 형상을 포함하여, 본 발명에 따라 처리되는 미세하게 절단된 고도로 생존 가능한 조직을 지칭하는 것을 의미한다. 피부의 경우에, 파쇄된 TP는 바람직하게는 FTSG이다. 이식 적용을 위해 조직을 처리하는 데는 극복할 다수의 문제가 존재한다. 피부 상처의 치료의 경우, 가장 효과적인 이식조직편(transplant)은 전층 피부 이식편이다. 전층 피부 이식편은 표피 및 전체 진피를 포함하여, 이식된 피부의 특성의 대부분이 프로세스에서 보존될 수 있게 한다. 그러나, FTSG를 이식하기 위해서는 전체 진피 층이 제거될 필요가 있기 때문에, 결과적인 피부 이식 공여 부위는 재생을 지원하지 않으며, 폐쇄 봉합될 필요가 있을 것이다. 결과적으로, 현재의 방법에 의해서는 작은 FTSG만이 사용될 수 있다. 그럼에도 불구하고, FTSG의 결과는 피부의 정상적인 특성(특히, 질감, 색상 및 두께)을 보다 많이 유지하고, 치유될 때 수축할 가능성도 적은 이식편이다. 이것은 FTSG가 이식편에 대한 보다 심미적으로 만족스러운 선택이 되게 한다. 대안적으로, 보다 큰 상처 영역을 치료하기 위해, 의사는 결과적인 공여 부위가 적절한 상처 드레싱(wound dressing)으로 시간 경과에 따라 스스로 치유될 수 있기 때문에 부분층 피부 이식편(Split Thickness Skin Graft; STSG)을 사용한다. STSG는 표피 및 진피의 가변적인 부분만을 포함하여, 봉합으로 공여 부위 상처를 폐쇄할 필요 없이 공여 부위가 재상피화(re-epithelialization)에 의해 치유될 정도로 충분한 진피를 남긴다. 그러나, 이러한 공여 부위는 고통스럽고 치유가 느리며, 채취된 STSG 이식편은 종종 여전히 큰 상처 영역을 덮을 정도로 충분히 크지 않다. 그러면, STSG는 메시 형태로 될 수 있어, 보다 작은 조직 섹션이 보다 큰 영역을 효과적으로 덮도록 확장될 수 있게 한다. 메시형 외관, 다양한 색소침착 및 얇음의 조합은 STSG가 FTSG보다 미용적으로 덜 매력적이게 한다. 대부분의 STSG 처치는 수술실 환경에서 수행되어야 한다. 큰 상처를 효과적으로 치료하고, 공여 부위 치유를 개선하며, 외래환자 진료소 처치와 같은 처치가 수행될 수 있게 하는 다양한 기술 및 시스템이 외과적 적용을 위한 다양한 유형에 대해 개발되었다. 일부 기술은 분리층 또는 전층 진피를 포함하기보다는 표피만을 채취하는 데 중점을 두고 있다. 이식 기술로서 피부의 최외부 층인 표피만을 이용하는 것은 그 용도가 있지만, 치유 향상에 바람직한 진피의 구조 성분 또는 세포가 전혀 포함되어 있지 않기 때문에 가장 제한적인 이식 효과를 제공한다. 표피 조직을 채취하기 위한 그러한 상업적으로 알려진 하나의 디바이스는 KCI, an Acelity Company에 의해 시판되는 Cellutome Epidermal Harvesting System이다. 이러한 시스템은 진공을 사용하여 공여 부위 상에 일련의 표피 마이크로-돔(epidermal micro-dome)을 생성하고, 표피 마이크로-돔은 블레이드를 사용하여 손으로 절단되고, 접착 패드를 사용하여 환자에게 이송된다. 이러한 기술은 수술실 밖에서 수행될 수 있으며, 작은 영역의 표재성 상처를 이식하는 데에만 적합한 42개의 작은 표피 피부 패치만을 제공한다. 이러한 표피 이식편은 진피의 구조 성분 또는 세포를 포함하지 않기 때문에, 이러한 이식편은 표재성 상처에 최상으로 작용하고, STSG의 공여 부위보다 빠르긴 하지만 치유를 필요로 하는 작은 표재성 공여 부위를 생성한다. 부분층 피부 이식 기술의 최근 변화는 Acell, Inc.에 의해 시판되는 Xpansion Micro Auto Grafting Kit이다. 이러한 디바이스는 상처 상에 이식할 목적으로 부분층 피부 자가이식편의 채취, 기계적 준비 및 적용에 사용하도록 설계된 일회용 기구로 구성된다. 상업적 환경에서, 이러한 기술은 수동 피부절제기 유형 디바이스(hand dermatome type device)로 작은 부분층 피부 이식편을 수동으로 채취한 후에, 일련의 평행한 절단 디스크 블레이드를 사용하여 손으로 이식편을 추가로 민싱(mincing)한 후에, 스패튤라(spatula)를 사용하여 민싱된 조각을 보다 큰 상처 영역에 걸쳐 펼치는 것을 포함한다. 이러한 프로세스는 여전히 치유가 필요한 공여 부위를 생성하고, 또한 적층된 평행 롤러 블레이드들 사이로부터 민싱된 조직을 제거할 필요성과, 이식편의 작은 조각에 대한 핸들링 및 이송의 문제를 제시한다. 전층 피부 이식 기술의 최근 변화는 전층 이식편을 처리하는 채취 디바이스로서 미국 공개 제2016/0310159호 및 제2016/0310157호에 개시되어 있다. 이러한 디바이스는 공여 부위로부터 전층 피부 샘플의 관형 미세-칼럼(tubular micro-column)을 코어링(coring) 및 포착(capturing)하기 위해 초음파의 도움을 받는 인접한 중공 니들-포인트 튜브의 행 또는 어레이를 이용한다. 조직 어레이의 관형 칼럼은 상처 부위(이식 부위)에 걸쳐 산재되도록 의도된다. 이러한 기술은 많은 수의 채취된 조직 미세-칼럼을 필요로 하지만, 디바이스는 사용 시마다 얻을 수 있는 한정된 수의 칼럼에 의해 제한된다. 또한, Cellutome 또는 Xpansion 디바이스와 같이, 이러한 디바이스는 치유가 필요한 부수적인 공여 부위를 생성하고, 결과적인 조직 형태는 불규칙한 상처 부위에 걸쳐 균일하게 펼치기 어렵고, 넓은 영역을 이식하기에 적합하지 않다. 지금까지, 전층 피부 이식편, 부분층 피부 이식편 또는 연골 이식편과 같은, 외과적 적용에서 일부 이식편을 이식에 효과적으로 사용하는 수단이 불충분하게 해결된 상태로 남아 있었다. 알려진 종래 기술 방법 및 디바이스에 의해 효과적인 방식으로 피부 이식편 또는 연골 이식편과 같은 조직을 최상으로 처리하는 방법의 미해결 문제는, 그 중에서도, 1) 너무 큰 부수적인 상처를 생성하지 않고 큰 전층 피부 이식편을 채취할 수 없어서, 피부 이식편의 최적 표준인 FTSG를 봉합에 의해 폐쇄될 수 있는 매우 작은 이식편으로 제한하는 것; 2) STSG로 인한, 고통스럽고 치유가 느린 공여 부위의 생성; 3) 신속하게 처리하고, 폐쇄 무균 시스템에서 조작하며, 불규칙한 표면을 갖는 상처에 걸쳐 균일하게 적용되기 용이한 높은 세포 생존력을 갖는 피부 이식편 또는 연골 이식편으로부터 이식편 조직 형태를 달성할 수 없는 것; 및 4) 보다 넓은 영역을 덮도록 확장되거나 만성 또는 오염된 상처를 치료하도록 처리될 수 있는 전층 피부 이식편을 시간 및 비용 효과적인 방식으로 처리할 수 없는 것을 포함한다. 본 개시는 살아있는 조직 처리의 전술한 많은 문제를 다루고 있다. 디바이스 및 처리 방법은 특히 상처에 용이하게 분배될 수 있는 매우 높은 세포 생존력을 갖는 수성 현탁액에서 비외상적으로 채취된 조직을 미립자로 처리하도록 설계된다. 모든 피부 세포 유형 및 피부 세포외 기질을 포함하는 전층 피부를 사용하여, 처치 동안에 공여 부위를 완전히 봉합 폐쇄한 후에, 높은 생존력의 자가 피부 세포를 포함하는 이식편을 갖는 원래 피부 영역보다 훨씬 더 넓은 영역을 덮도록 조직을 처리하는 능력을 갖는 부수적인 부위로부터 이식편이 채취될 수 있다. 폐쇄 시스템 디바이스 및 수성 환경은, 피부 또는 연골 이식편에서 조직 세포의 생존력의 유해한 손실 없이, 편의성, 이송 용이성, 및 무균, 온도 및 pH의 제어를 허용한다. 생성된 이식편 형태는 액체 또는 페이스트 형태이고, 원하는 대로 정확하고 균일하게 분배될 수 있다. 연골의 경우에, 이식편은 무관절 영역으로부터 채취되고, 처리되어 연골 결함 내에 이식될 수 있다. 생존 가능한 진피 및 피하 세포 및 간질 조직 성분의 혼합물인 피부의 모든 조직 성분을 포함하는 전층 피부의 예에서, 결과적으로 쉽게 파쇄된 조직 형태의 풍부함은 현재 이용 가능한 다른 디바이스 및 실행 방법의 용량을 초과한다. 따라서, 본 발명의 일 양태에서, 액체 배지에 존재하는 복수의 기계적으로 분리된 전층 피부 이식편 미립자(FTSGP)를 포함하는 전층 피부 이식편(FTSG) 조성물이 제공된다. 조성물은