KR-102961371-B1 - DNA-의존적 단백질 키나제 억제제

Abstract

DNA-PK 억제제로서 유용한 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염이 본원에 개시된다. 또한, 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 DNA-PK 관련된 장애(예컨대, 암)를 치료하기 위해 이러한 화합물 또는 조성물을 사용하는 방법이 개시된다.

Inventors

• 치 창허
• 추이 혼충
• 정 칭베이
• 양 전판
• 장 샤오린

Assignees

• 디잘 (지앙수) 파마슈티칼 씨오., 리미티드

Dates

Publication Date

20260506

Application Date

20200526

Priority Date

20190527

Claims (20)

1. 하기 화학식 Ia, Ib, 또는 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염: 상기 식에서, R 1 은 C 1-6 알킬이고, 여기서 상기 C 1-6 알킬은 임의적으로 할로겐, 또는 중수소로 일-치환 또는 독립적으로 다중-치환될 수 있고; R 2 는 C 1-6 알킬, C 1-6 알콕실, 또는 -(CH 2 ) n -Q로부터 선택되고, 이들은 임의적으로 중수소, 히드록실, 시아노, 할로겐, C 1-6 알킬, C 1-6 할로알킬, C 1-6 알콕실, 또는 C 1-6 할로알콕실로 일-치환 또는 독립적으로 다중치환될 수 있고, 여기서, n은 0, 1 또는 2이고, Q는 3-8원의 포화 또는 불포화된 카르보사이클릴, 또는 3-8원의 포화 또는 불포화된 헤테로사이클릴이고; R 3 는 할로겐 또는 C 1-6 알킬로부터 선택되고; R 4 는 부재, 시아노, C 1-6 알킬, C 1-6 알콕실, -(CH 2 ) n -Q로부터 선택되고, 이들은 임의적으로 C 1-6 알킬로 일-치환 또는 독립적으로 다중치환될 수 있고, 여기서 n은 0, 1, 또는 2이고, Q는 3-8원의 불포화 헤테로사이클릴이고; 고리 A는 로부터 선택된다.
2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ia의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염: .
3. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ib의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염: .
4. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ic의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염: .
5. 제1항에 있어서, R 2 가 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 옥세타닐, 사이클로펜타닐, 테트라히드로푸릴, 사이클로헥사닐, 테트라히드로피라닐, 사이클로헵타닐, 피페리디닐, 페닐, 피리디닐, 피리도닐, 옥소카닐, 디히드로피라닐, 스피로[3.3]헵타닐, 스피로[2.5]옥타닐, 바이사이클로[1.1.1]펜타닐, 바이사이클로[3.2.1]옥타닐, 8-옥사 바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일로부터 선택되고, 이들은 임의적으로 히드록실, 시아노, 할로겐, C 1-6 알킬, C 1-6 할로알킬, C 1-6 알콕실, 또는 C 1-6 할로알콕실로 일-치환 또는 독립적으로 다중-치환될 수 있는 것인 화합물.
6. 제1항에 있어서, R 2 가 로부터 선택되고, 이들은 임의적으로 히드록실, 시아노, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 메톡실, 디플루오로메틸, 디플루오로메톡실, 또는 트리플루오로메톡실로 일-치환 또는 독립적으로 다중-치환될 수 있는 것인 화합물.
7. 제1항에 있어서, R 2 가 사이클로헥사닐, 또는 테트라히드로피라닐이고, 이들은 임의적으로 할로겐, C 1-6 알킬 또는 C 1-6 알콕실로 일-치환 또는 독립적으로 다중-치환될 수 있는 것인 화합물.
8. 제1항에 있어서, R 1 이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 또는 이소부틸이고, 이들은 임의적으로 할로겐, 또는 중수소로 일-치환 또는 독립적으로 다중-치환될 수 있는 것인 화합물.
9. 제1항에 있어서, R 1 이 메틸, 에틸, 트리-플루오로-메틸, 또는 트리-중수소-메틸인 화합물.
10. 제1항에 있어서, R 3 가 C 1-6 알킬인 화합물.
11. 제1항에 있어서, 고리 A가 이고, R 3 가 메틸이고, R 4 가 부재, 메틸, 시아노, 메톡실, 피라졸릴, 옥사졸릴로부터 선택되고, 상기 피라졸릴 또는 옥사졸릴은 임의적으로 추가로 C 1-3 알킬로 일-치환 또는 독립적으로 다중-치환될 수 있는 것인 화합물.
12. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ie의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염: 상기 식에서, X 1 및 X 3 중 하나는 N이고 다른 하나는 C 또는 CH이고, 대시 선 " "은 X 1 와 N 사이 및 N과 X 3 사이의 결합이 단일 또는 이중 결합일 수 있음을 의미하고, 단 X 1 와 N 사이 및 N과 X 3 사이의 결합 중 적어도 하나는 단일 결합이고; R 1 은 C 1-3 알킬이고, R 2 는 사이클로펜틸, 사이클로헥사닐, 테트라히드로피라닐 또는 8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일이고, 이들은 임의적으로 할로겐 또는 C 1-3 알콕실로 일-치환 또는 독립적으로 다중-치환될 수 있고, Y 1 , Y 2 , 및 Y 3 은 각각 독립적으로 C, CH 또는 N이고, 단 Y 1 , Y 2 , 및 Y 3 중 적어도 둘은 N이고; R 5 는 할로겐 또는 C 1-3 알킬이고, R 6 은 C 1-3 알킬이다.
13. 제12항에 있어서, R 2 가 비-치환된 사이클로펜틸, 사이클로헥사닐, 테트라히드로피라닐 또는 8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일이고, 이들은 임의적으로 할로겐 또는 C 1-3 알콕실로 일-치환 또는 독립적으로 다중-치환될 수 있는 것인 화합물.
14. 제12항에 있어서, Y 3 이 N이고, Y 1 및 Y 2 중 적어도 하나가 N인 화합물.
15. 제12항에 있어서, R 5 가 메틸인 화합물.
16. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염: :
17. 대상체에서 암을 치료하기 위한, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물.
18. 제17항에 있어서, 대상체가 인간과 같은 온혈 동물인 약학 조성물.
19. 암을 치료하기 위한, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제2 치료제와 조합하여 포함하는 약학 조성물.
20. 제19항에 있어서, 제2 치료제가 항암제인 약학 조성물.

Description

DNA-의존적 단백질 키나제 억제제 본 명세서는 일반적으로 DNA-의존적 단백질 키나제("DNA-PK")를 선택적으로 조절하는 신규 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 활성 성분으로서 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 암을 포함한 DNA-PK 관련된 질환의 치료에서의 화합물의 용도에 관한 것이다. DNA-PK는 촉매적 서브유닛 DNA-PKcs 및 Ku 단백질의 이종이량체(Ku70/Ku80)로 구성된 핵 세린/트레오닌 단백질 키나제 복합체이다. 기능적으로, DNA-PK는 DNA 이중 가닥 파손(DSB)의 복구에서 중요한 성분으로, 게놈 통합성을 유지하는 역할을 하며, V(D)J 재조합 과정에서 각각 B- 및 T-세포에서 발견되는 항체/면역글로불린 및 T 세포 수용체의 매우 다양한 레퍼토리를 생성한다. 또한, DNA-PK 및 이의 성분은 염색질 구조의 조정, 텔로미어 유지, 전사 조절 및 복제 스트레스에 대한 반응을 포함한 다양한 생리학적 과정에 관여한다(Smith and Jackson, 1999; Goodwin and Knudsen, 2014). DNA 형태의 인간 게놈은 주로 산화 대사의 부산물인 반응적 산소 종(ROS)의 맹공격에 지속적으로 노출된다. ROS는 단일 가닥 파손의 형태로 DNA 손상을 일으킬 수 있다. DSB는 이전의 단일 가닥 파손이 근접하여 발생한 경우 발생할 수 있다. 또한, DNA 복제 포크가 손상된 염기 패턴을 만나는 경우 단일 및 단일-이중 가닥 파손이 발생한다. 또한, 이온화 방사선(예컨대, 감마 또는 입자 방사선) 및 특정 항암제(예컨대, 비. 블레오마이신(B. Bleomycin))와 같은 외부 영향이 DSB를 유발할 수 있다. DSB는 또한 모든 척추동물의 기능적 면역계의 형성에 중요한 과정인 체세포 재조합의 중간체로 발생할 수 있다. DSB가 수정되지 않거나 잘못 수정되는 경우, 돌연변이 및/또는 염색체 이상이 발생하여 세포 사멸을 초래할 수 있다. DSB가 제기되는 심각한 위협을 해결하기 위해, 진핵 세포는 DNA-PK가 핵심 역할을 하는 복구를 중재하기 위해 여러 메커니즘(예컨대, DNA 비-상동성 말단 결합(NHEJ) 및 상동성 재조합(HR))을 전개시킨다. 생화학적 연구에 따르면 DNA-PK는 DNA DSB의 출현에 의해 가장 효율적으로 활성화되는 것으로 밝혀졌다. DNA-PK 성분이 돌연변이되어 기능을 하지 않는 세포주는 방사선에 민감한 것으로 밝혀졌다(Smith and Jackson, 1999). DNA-PK 억제제는 또한 높은 내인성 수준의 DNA 손상을 갖는 종양에서 단일 작용제로 효과적일 수 있다. DNA-PK 억제제는, 단일 요법으로 또는 전립선암(Goodwin et al., 2013) 및 유방암(Medunjanin et al., 2010)에서 다른 작용제와의 조합으로, 높은 수준의 복제 스트레스를 갖는 종양을 표적으로 하는 것을 포함할 수 있는 종양학에 유용한 것으로 입증되었다(Lin et al., 2014; Ashley et al., 2014; Buisson et al., 2015). 따라서, DNA-PK를 억제하는 화합물은 약리학적 도구로서 필요하며, 암과 같은 DNA-PK 관련된 장애를 치료하기 위한 약물로서 상당한 관심을 받고 있다. 일 측면에서, 본 개시내용은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다: 상기 식에서, X1, X2, X3, R1, R2, R3, R4 및 고리 A는 본원에서 정의되는 바와 같다. 또 다른 측면에서, 본 개시내용은 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다: 상기 식에서, R1, R2, R3, R4, n 및 고리 A는 본원에서 정의되는 바와 같다. 또 다른 측면에서, 본 개시내용은 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다: 상기 식에서, R1, R2, R3, R4 및 고리 A는 본원에서 정의되는 바와 같다. 또 다른 측면에서, 본 개시내용은 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다: 상기 식에서, R1, R2, R3, R4 및 고리 A는 본원에서 정의되는 바와 같다. 또 다른 측면에서, 본 개시내용은 화학식 Id의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다: 상기 식에서, R1, R2, R3, R4 및 고리 A는 본원에서 정의되는 바와 같다. 또 다른 측면에서, 본 개시내용은 화학식 Ie의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다: 상기 식에서, X1, X3, Y1, Y2, Y3, R1, R2, R5, 및 R6은 본원에서 정의되는 바와 같다. 또 다른 측면에서, 본 개시내용은 활성 성분으로서 하나 이상의 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic, 화학식 Id, 화학식 Ie의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 개시내용은 또한 DNA-PK 키나제를 억제하는 데 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 전술된 것 중 하나 이상의 약학 조성물을 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 개시내용은 대상체에서 DNA-PK 키나제를 억제하기 위한 약제의 제조에서 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 전술된 것 중 하나 이상의 약학 조성물의 용도를 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 개시내용은 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 전술된 것 중 하나 이상의 약학 조성물을 사용하여 DNA-PK 키나제를 억제하는 방법을 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 개시내용은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 전술된 것 중 하나 이상의 약학 조성물을 사용하여 DNA-PK 관련된 장애(예컨대, 암)을 치료하는 방법을 제공한다. 추가의 측면에서, 본 개시내용은 제2 치료제, 바람직하게는 항종양제와 조합되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 개시내용은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 제2 치료제, 바람직하게는 항종양제의 조합된 사용을 제공한다. 화합물 일 측면에서, 본 개시내용은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다: 상기 식에서, X1, X2, 및 X3은 각각 독립적으로 C 또는 N이고, 단 X1, X2, 및 X3 중 적어도 하나는 N이고, X1, X2, 및 X3 중 적어도 하나는 C이고; 대시 선 ""은 X1와 X2 사이 및 X2와 X3 사이의 결합이 단일 또는 이중 결합일 수 있음을 의미하고, 단 X1와 X2 사이 및 X2와 X3 사이의 결합 중 적어도 하나는 단일 결합이고; R1은 부재, 할로겐, 또는 C1-6 알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬은 임의적으로 히드록실, 할로겐, 또는 중수소로 일-치환 또는 독립적으로 다중-치환될 수 있고; 각각의 R2, R3 및 R4는 독립적으로 부재, 할로겐, 히드록실, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕실, -(CH2)n-Q로부터 선택되고, 이들은 임의적으로 중수소, 히드록실, 아미노, 시아노, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, (C≡N)-C1-6 알킬, C1-6 알콕실, C1-6 할로알콕실, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알콕실, 3-8원 아릴, 또는 3-8원 헤테로사이클릴로 일- 또는 독립적으로 다중 치환될 수 있고, 여기서, n은 0, 1 또는 2이고, Q는 3-8원의 포화 또는 불포화된 카르보사이클릴, 또는 3-8원의 포화 또는 불포화된 헤테로사이클릴이고; 고리 A는 5-12원 아릴, 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1-5개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-12원 헤테로아릴, 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 0-5개의 고리 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 고리이고, 여기서 고리 A는 페닐이 아니다. 일부 실시양태에서, R2는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 옥세타닐, 사이클로펜타닐, 테트라히드로푸릴, 사이클로헥사닐, 테트라히드로피라닐, 사이클로헵타닐, 피페리디닐, 페닐, 피리디닐, 피리도닐, 옥소카닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 스피로[3.3]헵타닐, 스피로[2.5]옥타닐, 바이사이클로[1.1.1]펜타닐, 바이사이클로 [3.2.1]옥타닐, 8-옥사 바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일로부터 선택되고, 이들은 임의적으로 히드록실, 시아노, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕실, C1-6 할로알콕실, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알콕실, 3-8원 아릴, 또는 3-8원 헤테로사이클릴로 일-치환 또는 독립적으로 다중-치환될 수 있고, 이들은 추가로 임의적으로 할로겐, 중수소, 히드록실, 아미노, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕실, 또는 C1-6 할로알콕실로 일-치환 또는 독립적으로 다중-치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, R2는 로부터 선택되고, 이들은 임의적으로 히드록실, 시아노, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 메톡실, 디플루오로메틸, 디플루오로메톡실, 또는 트리플루오로메톡실로 일-치환 또는 독립적으로 다중-치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, R2는 사이클로헥사닐, 또는 테트라히드로피라닐이고, 이들은 임의적으로 할로겐, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕실로 일-치환 또는 독립적으로 다중-치환될 수 있다 일부 실시양태에서, R1은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 또는 이소부틸이고, 이들은 임의적으로 히드록실, 할로겐, 또는 중수소로 일-치환 또는 독립적으로 다중-치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, R1은 메틸, 에틸, 트리-플루오로-메틸, 또는 트리-중수소-메틸이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 1개의 고리 헤테로원자 질소를 갖는 6원 헤테로아릴, 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 2-3개의 고리 헤테로원자를 갖는 9원 바이사이클릭 고리이고, 임의적으로, 9원 바이사이클릭 고리는 페닐- 또는 피리디닐-융합된 바이사이클릭 고리이고, 임의적으로, 고리 A는 로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 각각의 R3 및 R4는 독립적으