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KR-102961544-B1 - THREE-DIMENSIONAL STRUCTURE HYDROGEL PATCH FOR TRANSDERMAL DRUG ADMINISTRATION AND MANUFACTURING METHOD THEREOF

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Abstract

본 발명은 약물의 경피 투여를 위한 하이드로젤 패치에 있어서, 시트르산 및 글리세롤을 포함하는 가교제에 의해 가교화된 하이드로젤 가교체를 포함하며, 상기 하이드로젤은 카르복시메틸화 풀루란을 포함하는, 3차원 구조 하이드로젤 패치를 제공한다.

Inventors

  • 김도경
  • 박환우
  • 한대원
  • 정영길
  • 이성기

Assignees

  • 건양대학교 산학협력단

Dates

Publication Date
20260506
Application Date
20230222

Claims (6)

  1. 약물의 경피 투여를 위한 하이드로젤 패치에 있어서, 시트르산 및 글리세롤을 포함하는 가교제에 의해 가교화된 하이드로젤 가교체를 포함하며, 상기 하이드로젤은 카르복시메틸화 풀루란을 포함하는, 3차원 구조 하이드로젤 패치.
  2. 삭제
  3. 약물의 경피 투여를 위한 하이드로젤 패치의 제조방법에 있어서, a) 카르복시메틸화 풀루란을 제조하는 단계; b) 상기 제조된 풀루란에 시트르산 및 글리세롤을 가교시키는 단계; 및 c) 상기 제조된 가교체를 경화시키는 단계를 포함하는, 3차원 구조 하이드로젤 패치의 제조방법.
  4. 삭제
  5. 제3항에 있어서, 상기 b) 단계는, 상기 풀루란에 시트르산 및 글리세롤을 혼합한 후 40 내지 60℃에서 15시간 이상 반응시키는 1차가열 단계; 및 120 내지 180℃에서 10분 미만 반응시키는 2차가열 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 3차원 구조 하이드로젤 패치의 제조방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 풀루란 100 중량부에 대하여, 시트르산 10 내지 30 중량부 및 글리세롤 5 내지 20 중량부를 혼합하는 것인, 3차원 구조 하이드로젤 패치의 제조방법.

Description

약물의 경피 투여를 위한 3차원 구조 하이드로젤 패치 및 이의 제조방법{THREE-DIMENSIONAL STRUCTURE HYDROGEL PATCH FOR TRANSDERMAL DRUG ADMINISTRATION AND MANUFACTURING METHOD THEREOF} 본 발명은 약물의 경피 투여를 위한 하이드로젤 패치에 관한 것으로, 상세하게, 풀루란 유도체를 포함하는 하이드로젤; 및 시트르산과 글리세롤을 포함하는 가교제;를 기반으로 하는 하이드로젤 가교체를 포함하도록 구성된, 약물의 생체이용률이 개선된 3차원 구조 하이드로젤 패치 및 이의 제조방법을 제공한다. 약물 전달 시스템(Drug delivery system, DDS)은 기존의 약물의 부작용을 최소화하기 위하여 약리학적 활성 물질이 인체 내에서 원하는 부위에서 효율적으로 전달되어 효능 및 효과를 극대화시키는 기술을 말한다. 약물 전달 시스템은 투여 방식에 따라 주사형, 경구 투여형, 경피 전달형, 흡입형, 점막형으로 나뉜다. 주사형은 피하 깊숙이 약물을 전달하기 때문에 신속하게 약물의 효과를 유도할 수 있으나, 전문적인 기술이 필요하며, 환자에게 출혈, 통증, 피부 손상을 유발할 수 있으며, 주사 바늘의 오염에 따른 감염의 위험성에 노출시킬 수 있다는 단점을 가지고 있다. 또한 경구 투여형은 약물의 효율이 떨어지며, 위장에서 약물의 변성 가능성 및 약물 흡수성이 낮은 단점을 갖고 있다. 이러한 투여 방식들과 비교하였을 때, 경피 약물 전달 시스템(TDDS, Transdermal drug delivery system)은 피부를 통하여 체내로 약물을 전달하는 약물전달 시스템으로 비침습적으로 체내에 약물을 전달하기 때문에 환자의 고통과 부담이 적으며, 위장을 통하지 않아 약물이 변형되지 않는다. 이러한 장점으로 인해 현재 경피 약물 전달 시스템은 많은 주목을 받고 있다. 경피 약물 전달 시스템은 주로 패치 형태와 연고 형태로 적용된다. 패치와 연고는 피부를 통한 약물의 자발적인 확산을 통하여 인체 내에 전달하는 형태이다. 이 방식들은 편의성이 높으며, 약물 전달 효율성이 높은 장점이 있다. 그러나 각질층이 피부 장벽 역할을 수행하기 때문에 약물의 투과성이 떨어지게 되어 약물이 적용되는데 시간이 오래 걸린다. 또한 약물의 친수성 성질에 따라 사용이 제한되며, 원료에 따라 흡수 편차가 크다는 단점을 가지고 있다. 따라서 기존의 문제점을 개선하기 위해 마이크로 니들법, 이온영동법, 초음파 영동법, 레이저 전기천공법 등의 다양한 종류의 경피 약물전달 시스템이 개발되었다. 이들 중 마이크로 니들법의 연구가 가장 활발하게 진행되고 있다. 마이크로 니들법은 수십에서 수백 ㎛ 크기의 미세한 바늘을 패치의 표면에 적용하고, 니들 표면에 약물을 코팅하여 체내에 적용하는 주사법과 패치법의 장점을 혼합한 약물전달 기술이다. 마이크로 니들 패치를 피부에 부착하면 미세한 바늘이 피부 각질층에 구멍을 형성하고, 이를 통해 약물을 전달하는 방식으로 통증이 기존의 방식보다 적으며, 바늘에 대한 두려움 감소, 관리의 용이성의 장점이 있다. 그러나 피부에 자극을 주기 때문에 경우에 따라서 통증, 홍반, 염증 가능성, 약물의 체내 흡수의 한계성, 넓은 부위에 적용하기 어렵다는 단점을 가지고 있다. 따라서 비침습적으로 통증 및 부작용 없이 경피를 통해 약물을 효율적으로 전달함으로써 해당약물의 효능을 극대화시킬 수 있는 기술의 개발이 요구되고 있다. 도 1은 본 발명의 일 구현예에 따라 제조된 약물 담지 3차원 구조 하이드로젤 패치(Vera@CLCMP)의 화학적 구조를 나타내기 위한 도면이며, 도 2는 본 발명의 실시예 1 내지 5에 따라 제조된 약물 담지 3차원 구조 하이드로젤 패치(Vera@CLCMP)에 대한 디지털 카메라 촬영 이미지 분석결과를 나타낸 도면이고, 도 3은 본 발명의 일 구현예에 따라 제조된 약물 담지 3차원 구조 하이드로젤 패치(Vera@CLCMP)에 대한 팽윤율 분석결과를 나타낸 도면으로, (a)는 실시예 1 내지 5에 따라 제조된 Vera@CLCMP에 대한 팽윤율 결과; (b)는 가교제 중 글리세롤 함량변화에 따른 팽윤율 결과를 나타낸 도면이며, 도 4는 본 발명의 실시예 1 내지 5에 따라 제조된 약물 담지 3차원 구조 하이드로젤 패치(Vera@CLCMP)에 대한 주사전자현미경 이미지 분석결과를 나타낸 도면이고, 도 5는 본 발명의 실시예 4에 따라 제조된 약물 담지 3차원 구조 하이드로젤 패치(Vera@CLCMP)에 대한 TGA 및 DSC 분석결과를 나타낸 도면으로, (a)는 TGA 결과; (b)는 DSC 결과이며, 도 6은 본 발명의 실시예 4에 따라 제조된 약물 담지 3차원 구조 하이드로젤 패치(Vera@CLCMP)에 대한 FT-IR 분석결과를 나타낸 도면이고, 도 7은 본 발명의 각 실시예에 따라 제조된 약물 담지 전 3차원 구조 하이드로젤 패치(CLCMP)에 대한 FT-IR 결과로, (a)는 실시예 4 및 6~8에 대한 결과; (b)는 실시예 1 내지 5에 대한 결과이며, 도 8은 본 발명의 실시예 4에 따라 제조된 약물 담지 전 3차원 구조 하이드로젤 패치(CLCMP)에 대한 XPS 분석결과를 나타낸 도면으로, (a)는 전체범위에서의 XPS 스펙트럼 분석결과; (b)는 특정 범위에서의 XPS 스펙트럼 분석결과이고, 도 9는 본 발명의 실시예 4에 따라 제조된 약물 담지 3차원 구조 하이드로젤 패치(Vera@CLCMP)에 대한 약물 방출 프로파일 분석결과를 나타낸 도면이며, 도 10은 본 발명의 실시예 4에 따라 제조된 약물 담지 3차원 구조 하이드로젤 패치(Vera@CLCMP)에 대한 세포독성 분석결과를 나타낸 도면이다. 본 발명의 특징과 장점은 첨부된 도면에 의하여 설명되는 실시 예에 의하여 보다 명확하게 이해될 수 있을 것이다. 본 발명의 실시 예에 기재되거나 도면에 도시된 구성요소들의 구성 및 배열에 의해 본 발명의 응용이 제한되는 것은 아니다. 본 발명은 다른 실시 예들로 구현될 수 있고, 다양한 방법으로 수행될 수 있다. 또한, 장치 또는 요소의 방향 등과 같은 용어들에 관하여 실시 예에 사용된 표현 및 술어는 단지 본 발명의 설명을 단순화하기 위해 사용되며, 관련된 장치 또는 요소가 단순히 특정 방향을 가져야 함을 나타내거나 의미하지 않는다. 또한, 본 명세서 및 청구범위에 사용된 용어나 단어는 통상적이거나 사전적인 의미로 한정하여 해석되어서는 아니되며, 발명자가 발명의 용어와 개념을 가장 최선의 방법으로 설명하기 위하여 본 발명의 기술적 사상에 부합하는 의미와 개념에 입각하여 기재한 것으로 해석하여야 한다. 따라서 본 발명은 제시되는 실시예에 한정되지 않으며, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의하여 본 발명의 기술 사상과 아래에 기재될 특허청구 범위에 기재된 기술상의 균등한 범위 내에서 다양한 수정 및 변경이 가능하다. 본 발명은 약물의 경피 투여를 위한 하이드로젤 패치에 있어서, 시트르산 및 글리세롤을 포함하는 가교제에 의해 가교화된 하이드로젤 가교체를 포함하며, 상기 하이드로젤은 풀루란(Pullulan) 유도체를 포함하는, 3차원 구조 하이드로젤 패치를 제공한다. 풀루란(Pullulan)은 효모와 유사한 곰팡이인 Aureobasidium pullulans에 의해 생성되는 천연세포외 다당류로, 무자극, 무독성, 무면역성, 생분해성, 피부 친화성, 우수한 패치 형성성 및 점착성을 가진다. 이러한 장점들이 많음에도 불구하고 풀루란의 높은 친수성 및 약한 유연성 등 문제로 널리 사용되지 못하고 있는 상황이다. 본 발명에서는 이러한 풀루란의 유도체화된 구조를 가진 풀루란 유도체를 기본구조체를 사용함으로써 높은 수산기 함량으로 인한 화학적 변형을 효과적으로 억제하였다. 본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 풀루란 유도체는 카르복시메틸화 풀루란을 포함할 수 있다. 이러한 카르복시메틸화된 풀루란을 하이드로젤 패치의 기본구조체로 사용함으로써 상술된 화학적 변형 억제는 물론, 유연성 증가에 따른 연성 구조를 가지며 장벽 성능 및 약물의 적재 용량을 향상시키게 된다. 하이드로젤 가교체는 상술된 풀루란 유도체 기반 기본구조체를 시트르산 및 글리세롤을 포함하는 가교제와의 에스테르화 반응을 통해 수득된다. 구체적으로, 글리세롤의 수산기(-OH)와 시트르산의 사이클릭 무수물을 사용한 기본구조체의 에스테르화에 의해 새로운 카르복실레이트기(COO-)를 생성하며, 이 그룹은 이웃한 카르복실레이트기(COO-)와 분자 내 무수물 모이어티(Moiety)를 형성하게 된다. 본 발명의 일 구현예에 따른 3차원 구조 하이드로젤 패치는 상기 풀루란 유도체, 즉 기본구조체 100 중량부에 대하여, 상기 시트르산 5 내지 30 중량부, 바람직하게는 10 내지 25 중량부, 보다 바람직하게는 15 내지 25 중량부; 및 상기 글리세롤 2 내지 20 중량부, 바람직하게는 5 내지 15 중량부, 보다 바람직하게는 6 내지 12 중량부를 포함하도록 구성되는 것이 유리하다. 이러한 하이드로젤 가교체를 포함함으로써, 계층적으로 조직화된 비등방성 기공구조를 갖는 3차원 구조의 하이드로젤 패치를 구현할 수 있게 되어 이러한 패치에 담지되는 약물의 화학적 구조 변형없이 지속적인 약물 전달이 가능하며 약물의 생체 이용률을 향상시킬 수 있게 된다. 보다 상세한 내용은 후술하도록 한다. 본 발명은 또한, 약물의 경피 투여를 위한 하이드로젤 패치의 제조방법에 있어서, a) 카르복시메틸화 풀루란을 제조하는 단계; b) 상기 제조된 풀루란에 시트르산 및 글리세롤을 가교시키는 단계; 및 c) 상기 제조된 가교체를 경화시키는 단계를 포함하는, 3차원 구조 하이드로젤 패치의 제조방법을 제공한다. a) 단계는 기본구조체인 카르복시메틸화 풀루란을 제조하는 단계로, 풀루란의 카르복시메틸화 과정을 수행한다. 삭제 구체적으로, 풀루란을 카르복시메틸화하기 위해 풀루란을 탈이온수에 완전히 용해시킨 후 이소프로필 알코올을 첨가하여 제1혼합액을 제조한다. 용해과정 중 응고되는 현상을 방지하기 위해 교반하에 초음파처리를 수행하는 것이 바람직하다. 이때 상기 풀루란 100 중량부에 대하여 상기 탈이온 수 300 내지 500 중량부, 바람직하게는 350 내지 45