KR-20260060540-A - Composition for Preventing and Treating Allergic Diseases Containing Pimaradienoic acid and Its Pharmaceutically Acceptable Salts as Active Ingredients

Abstract

본 발명은 피마라디에노익 에시드 (Pimaradienoic acid) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 알레르기 질환 예방 및 치료용 조성물에 관한 것으로, 구체적으로 상기 피마라디에노익 에시드는 인간 기도 상피세포에서 집먼지진드기에 의해 유도된 염증성 사이토카인 IL-6 또는 TNF-α의 생성을 유의적으로 억제하는 효과를 나타내므로, 집먼지진드기 등의 알레르겐으로 유발된 아토피 피부염, 알레르기 비염 및 알레르기 천식 등을 포함하는 알레르기 질환 예방, 개선 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Inventors

• 이준원
• 박신영

Assignees

• 배재대학교 산학협력단

Dates

Publication Date

20260506

Application Date

20241024

Claims (10)

1. 피마라디에노익 에시드 (Pimaradienoic acid) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 알레르기 질환 예방 및 치료용 약학적 조성물.
2. 제 1항에 있어서, 상기 피마라디에노익 에시드는 하기 [화학식 1]로 표시되는 것을 특징으로 하는 알레르기 질환 예방 및 치료용 약학적 조성물: [화학식 1] .
3. 제 1항에 있어서, 상기 피마라디에노익 에시드는 IL-6 (Interleukin-6) 또는 TNF-α (tumor necrosis factor-alpha)의 발현 또는 생성을 억제하는 것을 특징으로 하는 알레르기 질환 예방 및 치료용 약학적 조성물.
4. 제 1항에 있어서, 상기 알레르기 질환은 진드기에 의해 유발되는 것을 특징으로 하는 알레르기 질환 예방 및 치료용 약학적 조성물.
5. 제 4항에 있어서, 상기 진드기는 큰다리먼지진드기( Dermatophagoides farinae ), 세로무늬먼지진드기( Dermatophagoides pteronyssinus ), 주름먼지진드기( Euroglyphus maynei ), 긴털가루진드기( Tyrophagus putrescentiae ), 열대고기진드기( Blomia tropicalis ) 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 알레르기 질환 예방 및 치료용 약학적 조성물.
6. 제 1항에 있어서, 상기 알레르기 질환은 접촉피부염, 아토피 피부염, 알레르기 천식, 알레르기성 결막염, 알레르기 비염, 아나필락틱 쇼크 (anaphylactic shock), 두드러기, 고초열, 소화관 알레르기, 약제 알레르기, 식품 알레르기 및 화분증으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 알레르기 질환 예방 및 치료용 약학적 조성물.
7. 피마라디에노익 에시드 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 알레르기 질환 예방 및 개선용 건강식품 조성물.
8. 피마라디에노익 에시드 또는 이의 화장품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 알레르기 질환 예방 및 개선용 화장료 조성물.
9. 제 8항에 있어서, 상기 알레르기 질환은 접촉 피부염, 아토피 피부염 및 두드러기로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 알레르기 질환 예방 및 개선용 화장료 조성물.
10. 제 8항에 있어서, 상기 조성물은 유연화장수, 영양 화장수, 영양 크림, 수분 크림, 마사지크림, 에센스, 앰플, 젤, 아이크림, 클렌징크림, 클렌징폼, 클렌징워터, 팩, 스프레이, 파우더, 젤, 로션 및 연고로 구성된 군으로부터 선택되는 제형을 갖는 것을 특징으로 하는 알레르기 질환 예방 및 개선용 화장료 조성물.

Description

피마라디에노익 에시드 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 알레르기 질환 예방 및 치료용 조성물{Composition for Preventing and Treating Allergic Diseases Containing Pimaradienoic acid and Its Pharmaceutically Acceptable Salts as Active Ingredients} 본 발명은 피마라디에노익 에시드 (Pimaradienoic acid) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 집먼지진드기 등의 알레르겐으로 유발된 알레르기 질환 예방, 개선 및 치료용 조성물에 관한 것이다. 최근 도시인들은 생활환경이 변화함에 따라 집안의 서식하는 진드기, 습도 저하에 따라 증가하는 먼지, 애완견의 털, 꽃가루, 새로운 과일 및 음식, 식품첨가물 등 면역 과민반응 (hypersensitivity)을 유발하는 다양한 알레르겐 (allergens)에 노출될 기회가 점차 커지고 있다. 특히, 집먼지진드기 (house dust mite)는 기관지 천식, 비염, 아토피 피부염과 같은 만성 알레르기 질환을 유발하는 주요 흡입성 알레르겐의 주요 원인이다. 집먼지진드기의 주요 알레르겐 단백질 (Der p1, Der p2, Der f1, Der f2)은 그들의 배설물, 분비물 및 몸체에 존재하며, 호흡기를 통해 체내에 들어가면 면역 반응을 유발한다. 이러한 알레르겐 단백질들은 면역 체계에 의해 외부 침입자로 인식되어 항체 생산을 촉진하며, 폐와 기관지에 염증을 유발한다. 면역 체계가 과민하게 반응하면 히스타민 등의 화학 물질이 방출되어 재채기, 콧물, 눈 가려움증 등의 알레르기 증상이 나타난다. 이러한 염증 반응은 천식, 비염, 아토피 피부염과 같은 알레르기질환으로 이어질 수 있다. 사람 기관지(기도) 상피세포는 호흡기의 첫 번째 방어선으로, 외부에서 유입되는 미생물, 알레르겐 및 유해 물질로부터 폐를 보호하는 중요한 역할을 한다. 이 세포들은 기도 표면을 덮고 있으며, 점액과 섬모를 이용해 이물질을 포획하고 제거한다. 또한, 기관지 상피세포는 선천성 면역 반응을 조절하여 면역 시스템의 초기 반응을 유도하는 주요한 면역 세포로서 기능한다. 이 세포들은 사이토카인과 케모카인을 분비하여 염증 반응을 조절하고, 호중구, 호산구, 대식세포 등 다양한 면역 세포를 모집하여 염증 부위로 유도한다. 이러한 기능으로 인해 기관지 상피세포는 호흡기 질환의 발병과 진행에서 중요한 역할을 하며, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 알레르기성 비염 등의 연구에서 중점적으로 다뤄지고 있다. 염증성 사이토카인은 면역 세포들의 활성화, 증식, 이동을 조절하여 면역 반응을 조율한다. 이 중, 인터루킨-6 (Interleukin-6; IL-6)의 경우 염증 반응과 면역 반응에서 중요한 역할을 하는 다기능성 사이토카인으로 급성 염증 반응의 초기 단계에서 중요한 역할을 하며, 간세포에서 급성기 단백질 (예: C-반응성 단백질, 피브리노겐 등)의 생성을 촉진하는 것으로 알려져 있다. IL-6은 주로 대식세포, T 세포, B 세포, 섬유아세포, 내피세포, 근육세포 등 다양한 세포에서 분비된다. 또한, 종양 괴사 인자 알파(tumor necrosis factor-alpha; TNF-α)는 다양한 생물학적 반응을 유발하는 강력한 염증성 사이토카인으로 단핵세포, 거대세포, B 림프구, T 림프구, 섬유모세포 등에 의해 생성된다. 사람 기관지 상피세포에서 염증 반응을 억제하기 위한 기존 기술은 주로 염증성 사이토카인의 활성을 차단하거나, 항염증 약물을 사용하는 방식으로 이루어져 있다. 대표적인 염증성 사이토카인인 IL-6, IL-8, TNF-α 등이 염증 반응을 유도하며, 이를 억제하기 위해 다양한 약물과 치료법이 개발되었다. 일반적으로 스테로이드, 비스테로이드성 항염증제(NSAIDs), 면역억제제 등이 사용되며, 이는 염증 반응을 조절하고 증상을 완화시키는 데 도움을 준다. 다만, 기존의 항염증 약물은 장기간 사용 시 다양한 부작용을 초래할 수 있다. 구체적으로 스테로이드는 면역 억제 효과를 가지므로 감염 위험을 증가시키고, NSAIDs는 위장관 출혈, 신장 손상 등의 부작용을 유발할 수 있다. 또한, 많은 환자들이 장기간 약물 사용 시 내성을 가지게 되어 약물의 효과가 감소하는 문제가 발생한다. 따라서, 상기 단점을 개선할 수 있는 새로운 작용기전의 치료제 개발이 요구되고 있다. 한편, 피마라디에노익 에시드 (Pimaradienoic acid)는 두릅나무(Aralia elata (Miq.) Seem)와 땅두릅(Aralia cordata Thunb.)의 뿌리껍질이나 국화과의 비구이에라 아레나리아 베이커 (Vigueira arenaria Baker)에 함유되어 있으며, 약리효과로는 진정, 최면, 진통 등의 작용이 있다고 알려져 있다. 또한 심혈관 계통에 작용해 혈압을 내리거나, 항경련 작용과 항궤양 작용이 있고 햇빛에 의한 피부염에 효과를 보인다고 알려져 있으나, 집먼지진드기 등으로부터 유도된 알레르기 질환에 대한 치료효과는 알려진 바 없다. 이에, 본 발명자들은 부작용이 없는 천연물 유래 알레르기 질환 치료제를 개발하기 위해 노력한 결과, 두릅나무 또는 땅두릅의 뿌리껍질에서 추출되는 화합물인 피마라디에노익 에시드가 집먼지진드기에 의해 유도된 염증성 사이토카인 IL-6 또는 TNF-α의 발현 또는 생성을 유의적으로 억제하는 효과를 나타내는 것을 확인하였다. 따라서, 본 발명의 피마라디에노익 에시드는 알레르기 질환 예방, 개선 및 치료제의 유효성분으로 유용하게 사용될 수 있음을 밝힘으로써, 본 발명을 완성하였다. 도 1은 피마라디에노익 에시드 (Pimaradienoic acid)의 세포 독성을 확인한 도이다; Control: 무처리 대조군; HDM: 집먼지진드기 추출물 10 ug 처리군; HDM PA10: 집먼지진드기 추출물 10 ug 및 피마라디에노익 에시드 10 uM 처리군; HDM PA20: 집먼지진드기 추출물 10 ug 및 피마라디에노익 에시드 20 uM 처리군; PA10; 피마라디에노익 에시드 10 uM 처리군; 및 PA20: 피마라디에노익 에시드 20 uM 처리군. 도 2는 인간 기도 상피세포에서 피마라디에노익 에시드의 HDM로 유도된 IL-6(A) 또는 TNF-α(B) 발현 억제 효과를 실시간 정량 PCR(Real-time q-PCR)을 이용하여 확인한 도이다 (Control; HDM; HDM PA10; HDM PA20; PA10 및 PA20은 도 1과 동일함). 도 3은 인간 기도 상피세포에서 피마라디에노익 에시드의 HDM로 유도된 IL-6(A) 또는 TNF-α(B) 생성 억제 효과를 IL-6 또는 TNF-α ELISA assay를 이용하여 확인한 도이다 (Control; HDM; HDM PA10; HDM PA20은 도 1과 동일함). 이하, 본 발명을 상세히 설명한다. 본 발명은 피마라디에노익 에시드 (Pimaradienoic acid) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 알레르기 질환 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다. 상기 피마라디에노익 에시드는 하기 [화학식 1]로 표시되는 것이 바람직하고, 분리된 것 또는 인공적으로 합성된 어느 것을 사용하여도 무방하나, 인체에 안전하고 부작용이 적은 두릅나무(Aralia elata (Miq.) Seem)와 땅두릅(Aralia cordata Thunb.) 등 천연물에서 분리된 것을 이용하는 것이 보다 바람직하다: [화학식 1] . 상기 피마라디에노익 에시드는 IL-6 또는 TNF-α의 발현 또는 생성을 억제하는 것이 바람직하고, 인간 기도 상피세포에서 진드기 등의 알레르겐 (allergens)으로 유도된 염증성 사이토카인 IL-6 또는 TNF-α의 생성 또는 발현을 억제하는 것이 보다 바람직하다. 상기 알레르기 질환은 진드기에 의해 유발되는 것이 바람직하고, 상기 진드기는 집먼지진드기, 저장진드기 또는 이들의 조합인 것일 수 있다. 상기 진드기는 큰다리먼지진드기(Dermatophagoides farinae), 세로무늬먼지진드기(Dermatophagoides pteronyssinus), 주름먼지진드기(Euroglyphus maynei), 긴털가루진드기(Tyrophagus putrescentiae), 열대고기진드기(Blomia tropicalis) 또는 이들의 조합인 것일 수 있다. 즉, 상기 진드기 사이에 교차 반응이 존재하여, 상기 알레르기성 질환은 큰다리먼지진드기, 세로무늬먼지진드기, 주름먼지진드기, 긴털가루진드기, 열대고기진드기 또는 이들의 조합에 의해 유발되는 것일 수 있다. 상기 알레르기 질환은 접촉피부염, 아토피 피부염, 알레르기 천식, 알레르기성 결막염, 알레르기 비염, 아나필락틱 쇼크 (anaphylactic shock), 두드러기, 고초열, 소화관 알레르기, 약제 알레르기, 식품 알레르기 및 화분증으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것이 바람직하다. 상기 예방은 상기 조성물의 투여로 질병의 발병을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미하며, 상기 치료는 질병을 앓거나 또는 질병이 발병할 위험이 있는 개체에게, 상기 개체의 상태 (예를 들면, 하나 이상의 증상)의 개선, 질병 진행의 지연, 증상 발생의 지연 또는 증상 진행의 둔화 등을 포함한 효과를 제공하는 임의의 형태의 치료를 의미한다. 따라서, 상기 예방 및 치료는 증상의 치유 또는 완전한 제거를 의미하도록 의도되지 않는다. 또한, 상기 개체는 질병의 치료를 필요로 하는 대상을 의미하고, 보다 구체적으로는, 인간 또는 비-인간인 영장류, 생쥐(mouse), 개, 고양이, 말, 및 소 등의 포유류를 의미한다. 본 발명의 구체적인 실시예에서, 본 발명자들은 인간 기도 상피세포에서 피마라디에노익 에시드의 세포 독성을 확인한 결과, 피마라디에노익 에시드 10 uM 및 20 uM과 HDM 처리군 모두에서 인간 기도 상피세포의 생존율에는 영향을 미치지 않는 것을 확인하였다(도 1 참조). 또한, 본 발명자들은 인간 기도 상피세포에서 피마라디에노익 에시드의 HDM 유도 IL-6 또는 TNF-α 발현 억제 효과를 확인한 결과,