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KR-20260060734-A - Pharmaceutical composition for preventing or treating cancer comprising α-cedrene

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Abstract

본 발명은 α-세드렌의 항암 활성에 대한 것으로, 본 발명에 따르면 α-세드렌은 정상대장세포에는 영향을 미치지 않고, 대장암세포에서 자가포식 및 세포자멸사를 유도하여 암세포의 증식을 억제하고 사멸을 촉진하는 효과를 나타낸 바, 이를 대장암의 예방, 개선 또는 치료를 위한 다양한 용도에 유용하게 활용할 수 있다.

Inventors

  • 장유미
  • 유리나
  • 정형모

Assignees

  • 울산대학교 산학협력단

Dates

Publication Date
20260506
Application Date
20241025

Claims (12)

  1. α-세드렌(α-cedrene) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 α-세드렌은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물인 것인, 약학적 조성물. [화학식 1]
  3. 제 1항에 있어서, 상기 암은 대장암인 것인, 약학적 조성물.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 α-세드렌 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 암세포의 자가포식 및 세포자멸사로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나를 유도하는 것인, 약학적 조성물.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 α-세드렌 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 암세포의 이동 및 전이로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상을 억제하는 것인, 약학적 조성물.
  6. α-세드렌(α-cedrene) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 암 전이 억제용 약학적 조성물.
  7. 제 6항에 있어서, 상기 암은 대장암인 것인, 암 전이 억제용 약학적 조성물.
  8. α-세드렌(α-cedrene) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 암 예방 또는 개선용 항암 보조제.
  9. α-세드렌(α-cedrene) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 암 예방 또는 개선용 외약외품 조성물.
  10. α-세드렌(α-cedrene) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 암 예방 또는 개선용 식품 조성물.
  11. α-세드렌(α-cedrene) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 암 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
  12. α-세드렌(α-cedrene) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 인간을 제외한 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료 또는 전이 억제 방법.

Description

α-세드렌을 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물{Pharmaceutical composition for preventing or treating cancer comprising α-cedrene} 본 발명은 α-세드렌을 포함하는 대장암 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것이다. 암은 전 세계적으로 많은 사망자를 발생시키는 질병이다. 세계보건기구 산하 국제 암 연구 기관에 조사 결과 2018년 한 해 동안 전 세계 인구 중 1,700만 명이 암으로 진단 받았고 950만 명이 암으로 사망했으며, 암으로 인한 사망은 전체 사망률 1위에 해당하는 수치이다. 암은 세포성장체계를 계속 진행시켜서 끊임없이 성장하고 주변의 혈관을 신생시켜서 영양분을 끌여당기는 악성 세포로서 정상적인 세포가 돌연변이가 된 것으로 끊임없이 성장하며 다른 장기로 전이가 발생한다는 것이 특징이다. 현재 암을 치료하는 방법으로는 수술, 방사선 치료, 유전자 치료등이 사용되고 있으며 가장 많이 사용되는 방법이 항암제를 투여하는 화학요법(chemotherapy)이다. 항암제를 이용한 치료는 전신 치료로 주사나 경구로 투여하는 혈류 치료로 전신으로 퍼져서 미세전이에 작용하지만 그만큼 부작용도 심하게 나타나 전신적인 부작용이 나타나고 대부분의 항암제는 정상세포와 암세포를 구별하는 특이적 선택을 못하여 용량 제한적 독성을 나타내는 문제점이 있다. 그 중 대장암(colon cancer)은 전 세계적으로 연간 100만 명의 환자가 발생하고 53만 명이 사망하는 난치성 질환이다. 최근에는 서구화된 식습관으로 인해 아시아에서도 그 발병률이 증가하고 있는 추세이며, 관련된 요인으로는 과도한 동물성 지방, 당분, 알코올 섭취와 섬유소, 항산화 비타민, 야채나 과일의 섭취 부족 등이 주요 원인으로 알려져 있다. 특히 동물성 지방과 육류를 많이 섭취하면 채소나 곡물 등의 섬유질 식품 섭취와는 달리 대변 양이 적고 내용물이 대장을 통과하여 배설되는 시간이 많이 걸린다. 또한 담즙산과 스테롤의 배설이 증가하며 대장 내에 존재하는 세균종의 구성에도 변화를 일으켜 이들 물질을 화학적으로 변화시키는 세균의 종류가 증가한다. 따라서 발암물질이 많이 생성되고 발암 물질이 대장 내에 머물고 접촉하는 시간도 길어져서 대장암이 자주 발생하게 된다. 특히, 대장암은 식이패턴의 변화와 노령화에 따라 우리나라에서도 전체 암 발생의 12.7%로 3위를 차지할 정도로 빠른 속도로 증가하고 있다. 대장암의 경우 혈관을 중심으로 많은 수의 세포들이 서로 덩어리진 형태로 성장하는 대표적인 고형암 세포로서 치료방법이 극히 제한적으로 완치가 어려운 암 중 하나이다. 즉, 덩어리진 대장암 세포의 중심부까지 약물이 제대로 투과하지 못하기 때문에 대장암 세포를 완전히 제거하기란 쉬운 일이 아니다. 따라서 현재 약물로써 대장암을 치료할 수 있는 방법은 거의 없는 실정이고, 수술요법이나 방사선요법 등과 같은 외과적인 치료만이 대장암을 치료하는 제한적인 방법이지만 이러한 치료법으로는 대장암의 완치가 어렵다. 그러므로 정상 세포에는 영향을 미치지 않으면서도 대장암 세포에 대해서는 우수한 항암 효과를 보이는 새로운 치료제의 개발이 요구되고 있다. 도 1은 대장암 세포주에 α-세드렌을 농도별로(150, 200, 250, 300 μM) 24, 48, 72시간동안 처리한 후 세포 생존율을 확인한 결과이다. 상기 도 1에 있어서, *는 *p < 0.05를 의미하고 **는 **p < 0.01을 의미한다. 도 2는 정상 대장세포주에 α-세드렌을 농도별로(150, 200, 250, 300 μM) 24, 48, 72시간동안 처리한 후 세포 생존율을 확인한 결과이다. 도 3은 대장암 세포주에 α-세드렌을 농도별로(150, 200, 250, 300 μM) 24시간동안 처리한 후, 자가포식(autophagy) 마커의 발현을 확인한 결과이다. 도 4는 대장암 세포주에 α-세드렌을 농도별로(150, 200, 250, 300 μM) 24시간동안 처리한 후, 세포자멸사(apoptosis) 마커의 발현을 확인한 결과이다. 도 5는 배양한 대장암 세포주 표면에 상처를 내고 200 μM의 α-세드렌을 24시간 처리한 후, 대장암 세포의 이동 및 전이를 확인한 결과이다. 상기 도 5에 있어서, *는 *p < 0.05를 의미한다. 이하, 본 발명에 대하여 보다 상세하게 설명하도록 한다. 본 발명은 α-세드렌(α-cedrene) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다. 상기 α-세드렌(α-cedrene)은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물로, 분자식 C15H24을 가지며, 항균 및 항비만 활성이 알려진 삼나무 오일 유래 세스퀴테르펜 (Sesquiterpenes)성분이다. 본 발명에 있어서, 용어 "약학적으로 허용되는 염"이란, 양이온과 음이온이 정전기적 인력에 의해 결합하고 있는 물질인 염 중에서도 약제학적으로 사용될 수 있는 형태의 염을 의미하는데, 통상적으로 금속염, 유기 염기와의 염, 무기산과의 염, 유기산과의 염, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염 등이 될 수 있다. 예를 들어, 금속염으로는 알칼리 금속염(나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리 토금속염(칼슘염, 마그네슘염, 바륨염 등), 알루미늄염 등이 될 수 있고; 유기 염기와의 염으로는 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 2,6-루티딘, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 시클로헥실아민, 디시클로헥실아민, N,N-디벤질에틸렌디아민 등과의 염이 될 수 있으며; 무기산과의 염으로는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염이 될 수 있고; 유기산과의 염으로는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레인산, 시트르산, 숙신산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염이 될 수 있으며; 염기성 아미노산과의 염으로는 아르기닌, 라이신, 오르니틴 등과의 염이 될 수 있고; 산성 아미노산과의 염으로는 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염이 될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예에 따르면, α-세드렌을 대장암 세포주에 처리한 경우, 자가포식 및 세포자멸사가 유도되었고, 이의 전이 및 이동이 억제됨을 명확히 확인하였다. 반면, 정상 대장세포주에 처리하는 경우, 세포 생존율에 영향이 없음을 확인하였다. 따라서 본 발명은 α-세드렌(α-cedrene) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 암 전이 억제용 약학적 조성물을 제공한다. 더불어 본 발명에 있어서, 상기 암은 고형암일 수 있으며, 바람직하게는 대장암일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명에 있어서, 상기 α-세드렌 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 암세포의 자가포식 및 세포자멸사로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나를 유도하는 것을 특징으로 한다. 더불어 상기 α-세드렌 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 암세포의 이동 및 전이로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상을 억제하는 것을 특징으로 한다. 본 발명에 있어서, 상기 "예방"은 본 발명의 조성물의 투여로 암을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미하며, "개선"은 치료되는 상태와 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 적어도 감소시키는 모든 행위를 의미할 수 있다. 더불어 "치료"는 본 발명의 조성물에 의해 암의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다. 본 발명의 약학적 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 상기 약학적 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 본 발명의 α-세드렌 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물의 투여량은 치료받을 대상의 연령, 성별, 체중과, 치료할 특정 질환 또는 병리 상태, 질환 또는 병리 상태의 심각도, 투여경로 및 처방자의 판단에 따라 달라질 것이다. 이러한 인자에 기초한 투여량 결정은 당업자의 수준 내에 있으며, 일반적으로 투여량은 0.01㎎/㎏/일 내지 대략 2000㎎/㎏/일의 범위이다. 더 바람직한 투여량은 0.1㎎/㎏/일 내지 1000㎎/㎏/일이다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 본 발명의 약학적 조성물은 쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 본 발명에 있어서, "투여"는 임의의 적절한 방법으로 개체에게 소정의 본 발명의 조성물을 제공하는