KR-20260060803-A - PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING OSIMERTINIB OR PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS THEREOF

Abstract

본 발명은 오시머티닙 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 제제를 개시한다.

Inventors

• 김준헌
• 한성균

Assignees

• 주식회사 종근당

Dates

Publication Date

20260506

Application Date

20241025

Claims (9)

1. 오시머티닙 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 결합제로서 히드록시프로필셀룰로오스를 포함하고, 미세결정질 셀룰로오스를 포함하지 않는 약제학적 제제.
2. 제1항에 있어서, 부형제, 붕해제 및 활택제로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상의 약제학적 첨가제를 더 포함하는 약제학적 제제.
3. 제2항에 있어서, 부형제는 D-만니톨인 것인 약제학적 제제.
4. 제2항에 있어서, 붕해제는 저치환도히드록시프로필셀룰로오스인 것인 약제학적 제제.
5. 제2항에 있어서, 활택제는 스테아릴푸마르산나트륨과 경질무수규산의 조합인 것인 약제학적 제제.
6. 제2항에 있어서, 전체 약제학적 제제의 중량 기준으로 60 내지 80 중량%의 부형제, 2 내지 6 중량%의 붕해제 및 1 내지 6 중량%의 활택제를 포함하는 것인 약제학적 제제.
7. 제1항에 있어서, 전체 약제학적 제제의 중량 기준으로 1 내지 6 중량%의 히드록시프로필셀룰로오스를 포함하는 것인 약제학적 제제.
8. 제1항에 있어서, 상기 약제학적 제제는 고체 경구용 제제로 제형화된 것인 약제학적 제제.
9. 제8항에 있어서, 상기 고체 경구용 제제는 정제 또는 필름코팅정 중 어느 하나인 것인 약제학적 제제.

Description

오시머티닙 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 제제{PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING OSIMERTINIB OR PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS THEREOF} 본 발명은 오시머티닙 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 제제에 대한 것이다. 본 발명에 따른 약제학적 제제는 오시머티닙 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 주성분으로 하는 제제를 제조함에 있어서 필수적으로 포함시켜야 하는 것으로 알려져 있었던 미세결정질 셀룰로오스(MCC)를 포함하지 않음에도 불구하고 직타법으로 제조가 가능하도록 히드록시프로필셀룰로오스를 결합제로 채택함으로써 붕해와 용출의 양 측면에서 우수한 효과를 달성할 수 있는 약제학적 제제에 관한 것이다. 오시머티닙(Osimertinib) 또는 그의 염(예를 들어, 메실산염)은 비소세포폐암의 치료에 사용하는 표적항암제이다. 표피성장인자 수용체(Epidermal growth factor receptor EGFR)의 티로신 키나아제 활성을 선택적으로 억제하여 암세포의 증식을 억제한다. 기존 치료제에 내성이 있는 환자에게도 효과를 나타내는 약물이고, EGFR 유전자 변이가 있거나 EGFR T790M 변이 양성인 비소세포폐암 환자의 치료에 사용된다. 오시머티닙의 화학명은 N-[2-[2-(디메틸아미노)에틸-메틸아미노]-4-메톡시-5-[[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노]페닐]프로프-2-엔아미드이며, 하기 화학식을 갖는다(국제공개공보 제2013/014448호 참조). [화학식 1] 오시머티닙은 현재 타그리소™라는 상품명으로 개발되어 (i) EGFR 엑손 19 결손 또는 엑손 21(L858R) 치환 변이된 비소세포폐암 환자에서 완전 종양 절제술 후 보조 치료, (ii) EGFR 엑손 19 결손 또는 엑손 21(L858R) 치환 변이된 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자의 1차 치료, (iii) 이전에 EGFR-TKI로 치료 받은 적이 있는 EGFR T790M 변이 양성 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자의 치료와 같이 단독으로 사용하거나, 또는 EGFR 엑손 19 결손 또는 엑손 21(L858R) 치환 변이된 국소 진행성 또는 전이성 비편평 비소세포폐암 환자의 1차 치료에서 페메트렉시드와 백금 기반 항암화학요법과 같이 병용하여 사용되며, 국내에서는 2016년에 식약처 허가를 받아 사용되고 있다. 일반적인 경우, 특정 주성분을 포함하는 경구고형제제를 제조함에 있어서는 첨가제가 필수적으로 포함되며, 주성분이 결정되면 제제화에 필요한 각종 첨가제와의 배합시험을 행하고, 동일 기능의 첨가제 중에서 배합성이 좋은 것을 선택하게 된다. 오시머티닙의 경우, 이를 주성분으로 하는 경구고형 제제로서 캡슐제형과 정제제형이 대한민국 등록특허 제10-2336378호에 개시되어 있다. 당해 문헌에는, 오시머티닙과 배합되는 최적의 희석제로서 미결정 셀룰로오스를 개시하면서, 오시머티닙과 미결정 셀룰로오스를 포함하는 캡슐제형을 개시하고 있으며, 나아가, 캡슐 쉘의 파열과 관련된 용출지연을 고려하여 오시머티닙을 정제 제형으로 하는 경우 미결정 셀룰로오스와 함께 다른 1종의 희석제를 특정 함량으로 포함시켜야 함을 개시한다. 그러나, 당해 문헌에서는 미결정셀룰로오스를 사용하지 않는 정제로서 직타법에 의해서 제조되고, 붕해와 용출의 양방이 모두 적합한 기준을 만족하는 정제에 대해서는 개시하고 있지 않다. 도 1은 시험약인 본 발명의 실시예 6에 따른 오시머티닙메실산염을 포함하는 코팅정과 대조약인 타그리소™정 80밀리그램에 대해 기시액인 pH 4.0 에서의 비교용출시험 결과를 나타낸 것이다. 도 2는 시험약인 본 발명의 실시예 6에 따른 오시머티닙메실산염을 포함하는 코팅정과 대조약인 타그리소™정 80밀리그램에 대해 고시액인 pH 1.2 에서의 비교용출시험 결과를 나타낸 것이다. 도 3은 시험약인 본 발명의 실시예 6에 따른 오시머티닙메실산염을 포함하는 코팅정과 대조약인 타그리소™정 80밀리그램에 대해 고시액인 pH 6.8 에서의 비교용출시험 결과를 나타낸 것이다. 이하, 본 명세서에 대하여 더욱 상세히 설명한다. 이를 구체적으로 설명하면 다음과 같다. 본 명세서에서 사용되는 용어는 본 발명에서의 기능을 고려하면서 가능한 현재 널리 사용되는 일반적인 용어들을 선택하였으나, 이는 당 분야에 종사하는 기술자의 의도 또는 판례, 새로운 기술의 출현 등에 따라 달라질 수 있다. 또한, 특정한 경우는 출원인이 임의로 선정한 용어도 있으며, 이 경우 해당되는 발명의 설명 부분에서 상세히 그 의미를 기재할 것이다. 따라서 본 발명에서 사용되는 용어는 단순한 용어의 명칭이 아닌, 그 용어가 가지는 의미와 본 발명의 전반에 걸친 내용을 토대로 정의되어야 한다. 다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다. 수치 범위는 상기 범위에 정의된 수치를 포함한다. 본 명세서에 걸쳐 주어진 모든 최대의 수치 제한은 낮은 수치 제한이 명확히 쓰여져 있는 것처럼 모든 더 낮은 수치 제한을 포함한다. 본 명세서에 걸쳐 주어진 모든 최소의 수치 제한은 더 높은 수치 제한이 명확히 쓰여져 있는 것처럼 모든 더 높은 수치 제한을 포함한다. 본 명세서에 걸쳐 주어진 모든 수치 제한은 더 좁은 수치 제한이 명확히 쓰여져 있는 것처럼, 더 넓은 수치 범위 내의 더 좋은 모든 수치 범위를 포함할 것이다. 이하, 본 발명에서 개시된 각각의 설명 및 실시형태는 각각에 대한 다른 설명 및 실시형태에도 적용될 수 있다. 즉, 본 발명에 개시된 다양한 요소들의 모든 조합이 본 발명의 범주에 속한다. 또한, 하기에 기술된 구체적인 서술에 의하여 본 발명의 범주가 제한된다고 볼 수 없다. 본 명세서에서 사용되는 「포함하는」과 같은 표현은, 해당 표현이 포함되는 문구 또는 문장에서 특별히 다르게 언급되지 않는 한, 다른 실시예를 포함할 가능성을 내포하는 개방형 용어(open-ended terms)로 이해되어야 한다. 본 명세서에서 오시머티닙이라 하면, 이는 오시머티닙 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 지칭하는 것일 수 있고, 구체적으로는 오시머티닙 메실산염일 수 있다. 따라서 본 명세서에서 오시머티닙을 포함하는 약제학적 제제/정제/코팅정은 오시머티닙 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 제제/정제/코팅정을 의미할 수 있다. 이하, 본 발명을 상세히 설명한다. 오시머티닙 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 제제 본 발명은 오시머티닙 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 제제를 개시한다. 구체적으로, 본 발명은 오시머티닙 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 결합제로서 히드록시프로필셀룰로오스를 포함하고, 미세결정질 셀룰로오스를 포함하지 않는 약제학적 제제를 제공한다. 본 발명에서 오시머티닙은 2-(2,4,5-치환된-아닐리노)피리미딘 유도체의 일 예로서, 화학명은 N-[2-[2-(디메틸아미노)에틸-메틸아미노]-4-메톡시-5-[[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노]페닐]프로프-2-엔아미드이다. 본 발명의 오시머티닙은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 존재할 수 있는데, 염으로는　약학적으로　허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다.　본 발명에서 용어 「약학적으로 허용 가능한 염」이란, 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 오시머티닙의 이로운 효능을 저하시키지 않는 상기 오시머티닙 임의의 모든 유기산 또는 무기산 부가염을 의미한다. 구체적으로 오시머티닙의 약학적으로 허용 가능한 염은 오시머티닙 메실산염(N-[2-[2-(디메틸아미노)에틸-메틸아미노]-4-메톡시-5-[[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노]페닐]프로프-2-엔아미드 메실산염)일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. [화학식 2] 본 발명에 있어서, 전체 약제학적 제제의 중량 기준으로 15 내지 30 중량%의 오시머티닙 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명에 있어서, 상기 오시머티닙의 약학적으로 허용 가능한 염은 오시머티닙으로서 30 내지 90 mg 포함될 수 있으며, 구체적으로는 40 mg 또는 80 mg을 포함할 수 있고, 이에 한정되는 것은 아니다. 주성분이 오시머티닙 메실산염인 경우, 전체 약제학적 제제의 중량 기준으로 15 내지 30 중량%로 포함될 수 있다. 본 발명에 있어서, 약제학적 제제는 부형제, 붕해제 및 활택제로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상의 약제학적 첨가제를 더 포함할 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명에 있어서, 상기 부형제는 D-만니톨일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명에 있어서, 상기 붕해제는 저치환도히드록시프로필셀룰로오스일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명에 있어서, 상기 활택제는 스테아릴푸마르산나트륨과 경질무수규산의 조합일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명에 있어서, 전체 약제학적 제제의 중량 기준으로 60 내지 80 중량%의 부형제, 2 내지 6 중량%의 붕해제 및 1 내지 6 중량%의 활택제를 포함할 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명에 있어서, 전체 약제학적 제제의 중량 기준으로 1 내지 6 중량%의 히드록시프로필셀룰로오스를 포함할 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명에 있어서, 상기 약제학적 제제는 고체 경구용 제제로 제형화된 것일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명에 있어서, 상기 고체 경구용 제제는 정제 또는 필름코팅정 중 어느 하나일 수 있으며, 구체적으로는 필름코팅정 일 수 있고, 이에 한정되는 것은