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KR-20260060993-A - The use of a chromone derivative for a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of fibrosis by inhibiting TGF-beta signaling and promoting autophagy

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Abstract

본 발명은 신규의 크로몬 유도체를 섬유증의 예방 및 치료제로 사용하는 용도를 제공하는 것으로, 상기 화합물은 프로테아좀(proteasome) 억제를 통해, TGF-beta 신호전달을 억제하고, 자가포식 활성화를 유도함으로써 섬유증을 효과적으로 예방, 개선 또는 치료할 수 있다.

Inventors

  • 김익환
  • 최형덕

Assignees

  • (주)오스티오뉴로젠

Dates

Publication Date
20260506
Application Date
20250710
Priority Date
20241025

Claims (8)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 섬유증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. [화학식 1] 상기 화학식 1에서, R 1 은 메틸, 에틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 또는 벤질이고, R 2 는 수소, 에틸, 아세틸, 아세톡시, 카르복실, 벤조일옥시 또는 3,4,5-트리하이드록시벤조일옥시이고, R 3 내지 R 5 는 각각 독립적으로 수소, 하이드록실, 메틸, 메톡시, 아세톡시, 카르복실 또는 벤조일옥시이다.
  2. 제1항에 있어서, R 1 은 메틸이고, R 2 는 수소이고, R 3 은 수소, 하이드록시 또는 메톡시이고, R 4 는 하이드록실 또는 메톡시이며, R 5 는 수소, 하이드록시 또는 메톡시인 것을 특징으로 하는 섬유증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 2 내지 5 중 어느 하나로 표시되는 것을 특징으로 하는 섬유증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. [화학식 2] [화학식 3] [화학식 4] [화학식 5]
  4. 제1항에 있어서, 상기 섬유증은 특발성 폐섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis), 폐방사선 유발 섬유증(radiation-induced pulmonary fibrosis), 류마티스성 폐섬유증(RA-ILD), 석면성 폐섬유증(asbestos-induced pulmonary fibrosis), 안구섬유증(ocular fibrosis), 췌장 섬유증(pancreatic fibrosis), 골수섬유증(myelofibrosis), 간섬유증(liver fibrosis), 신장섬유증(kidney fibrosis), 심장섬유증(cardiac fibrosis) 및 전신성 경화증(systemic sclerosis)으로 이루어진 군에서 선택된 질환인 것을 특징으로 하는 섬유증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 세포 내 프로테아좀(proteasome)을 억제함으로써 TGF-β(Transforming Growth Factor-β) 신호전달을 억제하는 것을 특징으로 하는 섬유증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 세포 내 프로테아좀(proteasome)을 억제함으로써 자가포식(autophagy)을 유도하는 것을 특징으로 하는 섬유증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 섬유증의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 섬유증은 특발성 폐섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis), 폐방사선 유발 섬유증(radiation-induced pulmonary fibrosis), 류마티스성 폐섬유증(RA-ILD), 석면성 폐섬유증(asbestos-induced pulmonary fibrosis), 안구섬유증(ocular fibrosis), 췌장 섬유증(pancreatic fibrosis), 골수섬유증(myelofibrosis), 간섬유증(liver fibrosis), 신장섬유증(kidney fibrosis), 심장섬유증(cardiac fibrosis) 및 전신성 경화증(systemic sclerosis)으로 이루어진 군에서 선택된 질환인 것을 특징으로 하는 섬유증의 예방 또는 개선용 식품 조성물.

Description

크로몬 유도체의 TGF-beta 신호전달 억제 및 자가포식 촉진 활성을 이용한 섬유증 예방 또는 치료용 약학적 조성물로의 용도{The use of a chromone derivative for a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of fibrosis by inhibiting TGF-beta signaling and promoting autophagy} 본 발명은 크로몬 유도체의 섬유증 예방 또는 치료용 약학적 조성물로의 용도에 관한 것이다. 섬유증(fibrosis)은 외부 자극, 만성 염증, 유전적 요인 등에 의해 유발되는 병리적 조직 반응으로, 다양한 조직 및 장기(예: 폐, 간, 신장, 심장, 골수 등)에서 비정상적인 섬유성 결합조직이 과도하게 축적되어 정상 기능을 저해하는 진행성 질환이다. 특히 특발성 폐섬유증(IPF), 간섬유증, 신장섬유증, 전신성 경화증(SSc) 등은 현재 치료제가 제한적이고 예후가 불량한 난치성 질환으로 분류된다. 섬유증의 주요 발병기전 중 하나는 TGF-β 신호전달 경로의 활성화이다. TGF-β는 섬유아세포의 활성화 및 골격 단백질(예: 콜라겐)의 과잉 생산을 유도하여 섬유증을 촉진하는 중심적인 사이토카인이다. 따라서 TGF-β 경로를 타겟으로 하는 약물 개발이 활발히 이루어지고 있다. 또한, 자가포식(autophagy)은 세포 내 손상된 소기관이나 단백질을 제거하고 항상성을 유지하는 기전으로, 최근 연구에 따르면 자가포식의 저해가 섬유증 진행에 관여하며, 반대로 자가포식을 촉진함으로써 섬유증의 진행을 억제할 수 있음이 보고되고 있다. 크로몬(cromone) 유도체는 항염증 활성을 지닌 플라보노이드 구조를 포함하는 물질군으로, 일부는 히스타민 분비 억제, 산화 스트레스 감소 등의 작용이 알려져 있다. 그러나 이들 물질의 TGF-β 경로 억제 및 자가포식 촉진을 통한 섬유증 치료 효과에 대해서는 아직까지 밝혀지지 않았다. 이에 본 발명자들은 특정 크로몬 유도체가 프로테아좀 억제를 통하여 TGF-β 신호전달을 효과적으로 억제하고, 동시에 자가포식을 유의하게 촉진하여 다양한 유형의 섬유증을 예방 및 치료할 수 있음을 확인하였고, 이를 기반으로 하는 약학적 조성물을 발명하게 되었다. 도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물 1(ONG41003)의 합성과정을 나타낸 것이다. 도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물 1의 합성과정 중 7-(벤질옥시)-5-하이드록시-2-페닐-4H-크로멘-4-온을 제조하여 LCMS로 확인한 결과이다. 도 3는 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물 1의 합성과정 중 7-(벤질옥시)-5-메톡시-2-페닐-4H-크로멘-4-온을 제조하여 LCMS로 확인한 결과이다. 도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물 1의 합성과정 중 1-(4-(벤질옥시)-2-하이드록시-6-메톡시페닐)에탄-1-온을 제조하여 LCMS로 확인한 결과이다. 도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물 1의 합성과정 중 1-(4-(벤질옥시)-3,6-디하이드록시-2-메톡시페닐)에탄-1-온을 제조하여 LCMS로 확인한 결과이다. 도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물 1의 합성과정 중 1-(4-(벤질옥시)-6-하이드록시-2,3-디메톡시페닐)에탄-1-온을 제조하여 LCMS로 확인한 결과이다. 도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물 1의 합성과정 중 (E)-1-(4-(벤질옥시)-6-하이드록시-2,3-디메톡시페닐)-3-(3,4-디메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온을 제조하여 LCMS로 확인한 결과이다. 도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물 1의 합성과정 중 7-(벤질옥시)-2-(3,4-디메톡시페닐)-5,6-디메톡시-4H-크로멘-4-온을 제조하여 LCMS로 확인한 결과이다. 도 9는 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물 1의 합성과정 중 2-(3,4-디메톡시페닐)-5,7-디하이드록시-6-메톡시-4H-크로멘-4-온을 제조하여 LCMS로 확인한 결과이다. 도 10은 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물 1의 합성과정 중 2-(3,4-디메톡시페닐)-5-하이드록시-6-메톡시-7-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-4H-크로멘-4-온을 제조하여 LCMS로 확인한 결과이다. 도 11는 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물 1의 프로테아좀 억제 활성을 확인한 것이다. 도 12는 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물 1의 ER 스트레스 유도 및 자가포식 촉진 활성을 확인한 것이다. 도 13는 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물 1의 TGF-beta 경로 억제 활성을 확인한 것이다. 도 14a는 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물 1의 섬유화 관련 ECM(Extracellular Matrix) 구성 단백질인 collagen 11a1의 발현 억제를 확인한 것이다. 도 14b는 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물 1의 섬유화 관련 ECM 구성 단백질의 발현 억제를 확인하기 위하여, 각 처리군에 따른 ECM 구성 단백질 collagen 5a1의 발현 변화를 나타낸 것이다. 도 14c는 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물 1의 섬유화 관련 ECM 구성 단백질의 발현 억제를 확인하기 위하여, 각 처리군에 따른 ECM 구성 단백질 collagen 6a3의 발현 변화를 나타낸 것이다. 도 15는 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물 1의 ECM 구성 단백질의 발현 억제를 확인한 것이다. 도 16은 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물 1이 폐섬유화를 용량 의존적으로 억제함을 나타낸 것이다(데이터는 평균 ± 표준오차(SEM)로 표현됨, Student의 t-검정은 생리식염수 대조군 vs 블레오마이신 대조군 비교에 사용되었으며, @@@ p<0.001. 일원분산분석(One-way ANOVA) 후 Dunnett의 다중비교검정(그룹 2 vs 나머지 그룹들, 그룹 1 제외) 수행함). 도 17은 본 발명의 일 실시예에 따른 비교화합물 1(ONG21001)의 경구 투여시 약물동태학적 특성(혈장 내 검출 농도)을 나타낸 것이다. 도 18은 본 발명의 일 실시예에 따른 비교화합물 2(ONG41008)의 경구 투여시 약물동태학적 특성(반감기, Cmax, AUC, 생체이용률(F%), 혈장 내 검출 농도)를 나타낸 것이다. 도 19는 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물 1(ONG41003)의 경구 투여시 약물동태학적 특성(반감기, Cmax, AUC, 생체이용률(F%), 혈장 내 검출 농도)를 나타낸 것이다. 도 20a는 본 발명의 일 실시예에 따른 비교화합물 1(ONG21001)의 경구 투여시 폐 조직 내 약물농도를 나타낸 것이다. 도 20b는 본 발명의 일 실시예에 따른 비교화합물 2(ONG41008)의 경구 투여시 폐 조직 내 약물농도를 나타낸 것이다. 도 20c는 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물 1(ONG41003)의 경구 투여시 폐 조직 내 약물농도를 나타낸 것이다. 도 21a는 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물 1(ONG41003)의 경구 투여시 폐 섬유화 치료 효과를 정량화하여 나타낸 것이다(데이터는 평균 ± 표준오차(SEM)로 표현됨, Student의 t-검정은 생리식염수 대조군 vs 블레오마이신 대조군 비교에 사용되었으며, @@@ p<0.001. 일원분산분석(One-way ANOVA) 후 Dunnett의 다중비교검정(그룹 2 vs 나머지 그룹들, 그룹 1 제외) 수행함). 도 21b는 본 발명의 일 실시예에 따른 비교화합물 2(ONG41008)의 경구 투여시 폐 섬유화 치료 효과를 정량화하여 나타낸 것이다("#"는 BLM/0.1% HEC 처리군에 비해 통계적으로 유의한 차이가 있음을 나타내며, Wilcoxon Signed Rank Test를 사용하여 분석하였고, 유의수준은 p < 0.05임. "*"는 BLM/0.1% HEC 처리군에 비해 통계적으로 유의한 차이가 있음을 나타내며, One-tailed Mann-Whitney test를 사용하여 분석하였고, 유의수준은 p < 0.05임). 도 22a는 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물 1(ONG41003)의 간엽줄기세포 ONGHEPA1(KCTC13086BP)에 대한 세포 독성(24시간 경과 시점)을 나타낸 것이다. 도 22b는 본 발명의 일 실시예에 따른 비교화합물 2(ONG41008)의 간엽줄기세포 ONGHEPA1(KCTC13086BP)에 대한 세포 독성(48시간 경과 시점)을 나타낸 것이다. 이하 첨부된 도면을 참조하면서 본 발명에 따른 바람직한 실시예를 상세히 설명하기로 한다. 본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것을 달성하는 방법은 첨부된 도면과 함께 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에 개시되는 실시예들에 의해 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 것이며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하며, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다. 본 명세서에서 사용되는 용어는 특별히 달리 정의되지 않는 한, 해당 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 의미를 가진다. 또한, 본 발명을 설명함에 있어 관련된 공지 기술 등이 본 발명의 요지를 흐리게 할 수 있다고 판단되는 경우 그에 관한 자세한 설명은 생략하기로 한다. 이하, 본 발명을 상세히 설명한다. 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. [화학식 1] 상기 화학식 1에서, R1은 메틸, 에틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 또는 벤질이고, R2는 수소, 에틸, 아세틸, 아세톡시, 카르복실, 벤조일옥시 또는 3,4,5-트리하이드록시벤조일옥시이고, R3 내지 R5는 각각 독립적으로 수소, 하이드록실, 메틸, 메톡시, 아세톡시, 카르복실 또는 벤조일옥시이다. 상기 본 발명의 신규 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 섬유증을 예방, 개선 또는 치료할 수 있다. 상기 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 섬유화의 핵심 기전으로 알려진 프로테아좀 활성을 억제함으로써, TGF-β(Transforming Growth Factor-β) 및/또는 자가포식(autophagy