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KR-20260060994-A - Use of a chromone derivative for a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of tumors or cancerous diseases by inhibiting TGF-beta signaling and promoting autophagy

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Abstract

본 발명은 신규의 크로몬 유도체를 종양 또는 암 질환의 예방 및 치료제로 사용하는 용도를 제공하는 것으로, 상기 화합물은 프로테아좀(proteasome) 억제를 통해, TGF-beta 신호전달을 억제하고, 자가포식 활성화를 유도함으로써 종양 또는 암 질환을 효과적으로 예방, 개선 또는 치료할 수 있다.

Inventors

  • 김익환
  • 최형덕

Assignees

  • 주식회사 데카리타스바이오텍

Dates

Publication Date
20260506
Application Date
20250728
Priority Date
20241025

Claims (10)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 종양 또는 암 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. [화학식 1] 상기 화학식 1에서, R 1 은 메틸, 에틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 또는 벤질이고, R 2 는 수소, 에틸, 아세틸, 아세톡시, 카르복실, 벤조일옥시 또는 3,4,5-트리하이드록시벤조일옥시이고, R 3 내지 R 5 는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 메틸, 메톡시, 아세톡시, 카르복실 또는 벤조일옥시이다.
  2. 제1항에 있어서, R 1 은 메틸이고, R 2 는 수소이고, R 3 은 수소, 하이드록시 또는 메톡시이고, R 4 는 하이드록시 또는 메톡시이며, R 5 는 수소, 하이드록시 또는 메톡시인 것을 특징으로 하는 종양 또는 암 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 2 내지 5 중 어느 하나로 표시되는 것을 특징으로 하는 종양 또는 암 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. [화학식 2] [화학식 3] [화학식 4] [화학식 5]
  4. 제1항에 있어서, 상기 암은 혈액암 또는 고형암인 것을 특징으로 하는 종양 또는 암 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 혈액암은 백혈병(acute or chronic leukemia), 악성 림프종(malignant lymphoma), 다발성 골수종(multiple myeloma), 형질세포종(plasmacytoma), 골수이형성증후군(myelodysplastic syndrome), 골수증식성종양(myeloproliferative neoplasms, polycythemia vera, essential thrombocythemia, chronic myelogenous leukemia), 만성림프구성백혈병(chronic lymphocytic leukemia), 또는 재생불량성 빈혈(aplastic anemia) 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 종양 또는 암 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 고형암은 성상세포종, 핍지교종, 교모세포종, 수모세포종, 뇌수막종, 뇌하수체선종, 척수종양의 중추신경계 종양; 구강암, 후두암, 비강암, 비인두암, 하인두암, 침샘암, 갑상선암의 두경부 종양; 소세포성 폐암, 비소세포성 폐암, 흉선암, 흉막종, 식도암, 종격동 종양의 흉부 종양; 유방암, 남성유방암, 위암, 간암, 담낭암, 담도암, 췌장암, 소장암, 대장암, 직장암, 항문암, 충수암, 간내담관암, 위장관기질종양(GIST)의 복부 또는 위장관 종양; 방광암, 신장암, 신우암, 요관암, 전립선암, 고환암, 음경암의 비뇨기계 종양; 자궁경부암, 자궁내막암, 자궁육종, 난소암, 질암, 외음부암, 여성요도암의 여성생식기 종양; 흑색종, 기저세포암, 편평세포암, 골육종, 연골육종, 횡문근육종, 평활근육종, 지질육종의 피부암 또는 연부조직육종; 또는 부신피질암, 전이성 고형암(metastatic solid tumor), 조직기원 미상의 암(cancer of unknown primary origin) 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 종양 또는 암 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 세포 내 프로테아좀(proteasome)을 억제함으로써 TGF-β(Transforming Growth Factor-β) 신호전달을 억제하는 것을 특징으로 하는 종양 또는 암 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 세포 내 프로테아좀(proteasome)을 억제함으로써 자가포식(autophagy)을 유도하는 것을 특징으로 하는 종양 또는 암 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 종양 또는 암 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 암은 혈액암 또는 고형암인 것을 특징으로 하는 종양 또는 암 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물.

Description

크로몬 유도체의 TGF-beta 신호전달 억제 및 자가포식 촉진 활성을 이용한 종양 또는 암 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로의 용도{Use of a chromone derivative for a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of tumors or cancerous diseases by inhibiting TGF-beta signaling and promoting autophagy} 본 발명은 크로몬 유도체의 종양 또는 암 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로의 용도에 관한 것이다. 종양 또는 암(cancer)은 비정상적인 세포 증식과 세포사멸의 회피를 특징으로 하는 복합적인 질환으로, 전 세계적으로 주요 사망 원인 중 하나로 꼽힌다. 종양의 발생 및 진행에는 다양한 분자생물학적 신호전달 경로가 관여하며, 이 중 TGF-β(transforming growth factor-beta) 경로는 종양 미세환경의 조절, 면역억제, 상피-중간엽 전이(epithelial-mesenchymal transition, EMT) 유도 등 종양의 성장과 전이에 밀접하게 관련된 중요한 사이토카인 신호 경로로 알려져 있다. 초기에는 세포 증식을 억제하는 종양 억제인자로 작용하는 TGF-β는, 종양이 진행된 이후에는 오히려 종양 세포의 침윤성, 혈관신생 및 전이를 촉진하는 이중적인 역할을 수행하는 것으로 보고되고 있다. 이에 따라 TGF-β 신호전달 경로의 비정상적인 활성화를 억제함으로써 종양의 진행을 억제하려는 시도가 이루어지고 있다. 한편, 자가포식(autophagy)은 세포 내 불필요하거나 손상된 단백질 및 소기관을 제거하여 세포 항상성을 유지하는 중요한 세포 내 분해 기전으로, 종양의 발생 및 생존과도 밀접한 관련이 있다. 자가포식은 초기 암 예방에는 중요한 역할을 하지만, 종양 환경에 따라 암세포가 스트레스 상태를 견디는 데 활용되기도 한다. 그러나 최근 연구에서는 특정 조건에서 자가포식을 유도함으로써 암세포의 사멸을 유도하거나, 항암제 내성을 극복할 수 있음이 보고되며, 자가포식 조절 기전을 표적하는 항암 전략의 중요성이 대두되고 있다. 크로몬(cromone) 유도체는 플라보노이드 골격을 기반으로 한 구조를 가지며, 항염증 및 항산화 활성 등 다양한 생리활성을 나타내는 것으로 알려져 있다. 일부 크로몬 유도체는 히스타민 분비 억제, NF-κB 신호 조절 등의 기능이 보고된 바 있으나, TGF-β 경로를 직접적으로 억제하거나 자가포식을 촉진함으로써 종양 또는 암을 예방 또는 치료하는 약리활성에 대해서는 아직까지 명확히 밝혀지지 않았다. 이에 본 발명자들은 특정 크로몬 유도체가 프로테아좀(proteasome) 억제 작용을 통해 TGF-β 신호전달을 효과적으로 억제하고, 자가포식을 유의하게 촉진함으로써 종양 또는 암 질환의 진행을 억제하거나 예방할 수 있음을 확인하였으며, 이를 기반으로 약학적 조성물을 발명하게 되었다. 도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물 1(ONG41003)의 합성과정을 나타낸 것이다. 도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물 1의 합성과정 중 7-(벤질옥시)-5-하이드록시-2-페닐-4H-크로멘-4-온을 제조하여 LCMS로 확인한 결과이다. 도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물 1의 합성과정 중 7-(벤질옥시)-5-메톡시-2-페닐-4H-크로멘-4-온을 제조하여 LCMS로 확인한 결과이다. 도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물 1의 합성과정 중 1-(4-(벤질옥시)-2-하이드록시-6-메톡시페닐)에탄-1-온을 제조하여 LCMS로 확인한 결과이다. 도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물 1의 합성과정 중 1-(4-(벤질옥시)-3,6-디하이드록시-2-메톡시페닐)에탄-1-온을 제조하여 LCMS로 확인한 결과이다. 도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물 1의 합성과정 중 1-(4-(벤질옥시)-6-하이드록시-2,3-디메톡시페닐)에탄-1-온을 제조하여 LCMS로 확인한 결과이다. 도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물 1의 합성과정 중 (E)-1-(4-(벤질옥시)-6-하이드록시-2,3-디메톡시페닐)-3-(3,4-디메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온을 제조하여 LCMS로 확인한 결과이다. 도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물 1의 합성과정 중 7-(벤질옥시)-2-(3,4-디메톡시페닐)-5,6-디메톡시-4H-크로멘-4-온을 제조하여 LCMS로 확인한 결과이다. 도 9는 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물 1의 합성과정 중 2-(3,4-디메톡시페닐)-5,7-디하이드록시-6-메톡시-4H-크로멘-4-온을 제조하여 LCMS로 확인한 결과이다. 도 10은 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물 1의 합성과정 중 2-(3,4-디메톡시페닐)-5-하이드록시-6-메톡시-7-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-4H-크로멘-4-온을 제조하여 LCMS로 확인한 결과이다. 도 11은 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물 1의 프로테아좀 억제 활성을 확인한 것이다. 도 12는 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물 1(ONG41003)과 비교화합물 2(ONG41008)의 ER 스트레스, 자가포식 및 세포자멸사 관련신호전달 단백질의 발현 변화를 비교 분석한 것이다. 도 13은 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물 1의 TGF-beta 경로 억제 활성을 확인한 것이다. 도 14a는 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물 1의 인간 췌장암 세포주 AsPC-1에 미치는 세포사멸 효과를 Trypan blue 염색법을 통해 분석한 것이다. 도 14b는 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물 1의 인간 췌장암 세포주 AsPC-1에 미치는 세포사멸 효과를 Annexin V 염색을 이용하여 apoptosis를 분석한 것이다. 도 15는 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물 1의 삼중음성유방암세포주 MDA-MB-453에 대한 세포사멸 효과를 CCK-8(Cell Counting Kit-8) 분석법을 이용하여 측정한 결과를 나타낸 것이다. 도 16a는 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물 1의 급성골수성백혈병(acute myeloid leukemia; AML) 세포주 THP-1에 대한 세포사멸 효과를 Daunorubicin과의 비교 분석한 결과를 나타낸 것이다. 도 16b는 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물 1의 급성골수성백혈병(acute myeloid leukemia; AML) 세포주 Kasumi-1에 대한 세포사멸 효과를 Daunorubicin과의 비교 분석한 결과를 나타낸 것이다. 도 16c는 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물 1의 만성골수성백혈병(chronic myeloid leukemia; CML) 세포주 K562에 대한 세포사멸 효과를 Daunorubicin과의 비교 분석한 결과를 나타낸 것이다. 도 16d는 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물 1의 악성 조직구성 림프종(malignant histiocytic lymphoma) 세포주인 U937에 대한 세포사멸 효과를 Daunorubicin과의 비교 분석한 결과를 나타낸 것이다. 도 17은 본 발명의 일 실시예에 따른 비교화합물 1(ONG21001)의 경구 투여시 약물동태학적 특성(혈장 내 검출 농도)을 나타낸 것이다. 도 18은 본 발명의 일 실시예에 따른 비교화합물 2(ONG41008)의 경구 투여시 약물동태학적 특성(반감기, Cmax, AUC, 생체이용률(F%), 혈장 내 검출 농도)를 나타낸 것이다. 도 19는 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물 1(ONG41003)의 경구 투여시 약물동태학적 특성(반감기, Cmax, AUC, 생체이용률(F%), 혈장 내 검출 농도)를 나타낸 것이다. 도 20a는 본 발명의 일 실시예에 따른 비교화합물 1(ONG21001)의 경구 투여시 폐 조직 내 약물농도를 나타낸 것이다. 도 20b는 본 발명의 일 실시예에 따른 비교화합물 2(ONG41008)의 경구 투여시 폐 조직 내 약물농도를 나타낸 것이다. 도 20c는 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물 1(ONG41003)의 경구 투여시 폐 조직 내 약물농도를 나타낸 것이다. 도 21은 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물 1(ONG41003)의 T 세포 이동 촉진 효과를 비교화합물 2, 3과 비교 평가하기 위한 실험의 진행 절차를 나타낸 도식도이다. 도 22는 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물 1(ONG41003) 및 비교화합물 2, 3을 각각 처리한 AsPC-1 세포의 조건배양액을 이용하여 Transwell 시스템 상에서 Jurkat 세포의 이동을 측정한 실험 방법을 나타낸 개략도이다. 도 23은 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물 1(ONG41003)의 T 세포 이동 촉진 효과를 비교화합물 2, 3과 비교 분석한 결과를 나타낸 것이다. 이하 첨부된 도면을 참조하면서 본 발명에 따른 바람직한 실시예를 상세히 설명하기로 한다. 본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것을 달성하는 방법은 첨부된 도면과 함께 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에 개시되는 실시예들에 의해 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 것이며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하며, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다. 본 명세서에서 사용되는 용어는 특별히 달리 정의되지 않는 한, 해당 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 의미를 가진다. 또한, 본 발명을 설명함에 있어 관련된 공지 기술 등이 본 발명의 요지를 흐리게 할 수 있다고 판단되는 경우 그에 관한 자세한 설명은 생략하기로 한다. 이하, 본 발명을 상세히 설명한다. 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. [화학식 1] 상기 화학식 1에서, R1은 메틸, 에틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 또는 벤질이고, R2는 수소, 에틸, 아세틸, 아세톡시, 카르복실, 벤조일옥시 또는 3,4,5-트리하이드록시벤조일옥시이고, R3 내지 R5는 각각 독립적으로 수소, 하이드록실, 메틸, 메톡시, 아세톡시, 카르복실 또는