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KR-20260061022-A - CHROMONE DERIVATIVES AND METHOD FOR PREPARING THE SAME

KR20260061022AKR 20260061022 AKR20260061022 AKR 20260061022AKR-20260061022-A

Abstract

본 발명은 크로멘-4-온(chromen-4-one) 골격을 기본으로 하면서 7-위치에 피롤리딘(pyrrolidine) 치환기가 결합된 신규 크로몬 유도체(chromone derivatives) 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 우수한 생체이용률과 연장된 혈장 반감기(t 1/2 ) 를 나타내며, 프로테아좀 억제 및 자가포식 유도, TGF-β/SMAD3 신호 억제 등의 복합적 생리활성을 통해 세포 내 단백질 항상성 조절 및 조직의 병리적 변화를 억제하는 기능성 화합물로 유용하게 활용될 수 있다.

Inventors

  • 김익환
  • 최형덕

Assignees

  • 주식회사 데카리타스바이오텍

Dates

Publication Date
20260506
Application Date
20251021
Priority Date
20241025

Claims (6)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. [화학식 1] 상기 화학식 1에서, R 1 은 메틸, 에틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 또는 벤질이고, R 2 는 수소, 에틸, 아세틸, 아세톡시, 카르복실, 벤조일옥시 또는 3,4,5-트리하이드록시벤조일옥시이며, R 3 은 수소, 하이드록시, 메톡시, 아세톡시, 카르복실 또는 벤조일옥시이고, R 4 는 하이드록시, 메톡시, 아세톡시, 카르복실 또는 벤조일옥시이며, R 5 는 수소, 하이드록시, 메톡시, 아세톡시, 카르복실 또는 벤조일옥시이다.
  2. 제1항에 있어서, R 1 은 메틸이고, R 2 는 수소이고, R 3 은 수소, 하이드록시 또는 메톡시이고, R 4 는 하이드록실 또는 메톡시이며, R 5 는 수소, 하이드록시 또는 메톡시인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 2 내지 5 중 어느 하나로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. [화학식 2] [화학식 3] [화학식 4] [화학식 5]
  4. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 결정형, 비정질형, 수화물 또는 무수물 형태로 존재하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 그 광학이성질체, 거울상 이성질체, 입체이성질체 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항에 따른 화합물의 제조방법에 있어서, (a) 크리신(chrysin) 또는 그 유도체를 출발물질로 하여, 7-위치의 하이드록시기를 보호기 도입 반응을 통해 보호하는 단계; (b) 상기 보호된 화합물에 대하여, 하나 이상의 알콕시화, 환원, 산화, 축합 또는 재배열 반응을 수행하여 크로멘-4-온 골격을 유지한 전구체 화합물을 형성하는 단계; (c) 상기 전구체 화합물로부터 보호기를 제거하는 단계; 및 (d) 7-위치에 2-(피롤리딘-1-일)에톡시 치환기를 도입하는 단계를 포함하는 제조방법.

Description

크로몬 유도체 및 이의 제조방법{CHROMONE DERIVATIVES AND METHOD FOR PREPARING THE SAME} 본 발명은 크로몬(chromone) 골격을 갖는 신규 화합물 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 다양한 치환기를 도입한 크로몬 유도체와, 이를 효율적으로 제조하기 위한 제조방법에 관한 것이다. 크로몬(chromone, 4H-chromen-4-one)은 플라보노이드(flavonoid) 계열에 속하는 방향족 헤테로고리 화합물로서, 식물계에 널리 존재하며 항산화, 항염증, 항암 및 항섬유화 등의 다양한 생리활성을 나타내는 것으로 알려져 있다. 이들 크로몬 유도체는 기본적으로 2-페닐기와 4-카보닐기를 포함하는 크로멘-4-온 골격을 가지며, 그 치환기 종류나 위치에 따라 상이한 약리학적 활성을 나타낸다. 종래에는 크리신(chrysin, 5,7-dihydroxy-2-phenyl-4H-chromen-4-one), 아피제닌(apigenin), 루테올린(luteolin) 등의 천연 유래 플라보노이드가 항염증 또는 항산화 활성 물질로 보고되어 왔으나, 이들 화합물은 용해도와 흡수율이 낮고, 생체 내 반감기가 짧으며, 또한 선택적 작용성이 낮아 약학적 응용에 한계가 있었다. 이에 따라, 기존 크로몬 골격을 유지하면서도 치환기 변형을 통해 물리화학적 특성(예: 소수성, 극성, 전하 분포 등)과 생리활성(예: 항염, 항섬유화, 항암 등)을 동시에 개선하려는 다양한 합성 연구가 수행되어 왔다. 그러나 이러한 종래의 크로몬 유도체들은 여전히 체내 흡수율이 낮고 반감기가 짧으며, 약효의 지속성과 혈장 농도 유지가 불안정하다는 한계를 가진다. 따라서, 체내 안정성과 약동학적 특성이 개선되고, 생체이용률 및 약효 지속성이 향상된 신규 크로몬 유도체를 제공할 수 있는 기술의 개발이 절실히 요구되고 있다. 도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물 1(ONG41003)의 합성과정을 나타낸 것이다. 도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물 1의 합성과정 중 7-(벤질옥시)-5-하이드록시-2-페닐-4H-크로멘-4-온을 제조하여 LCMS로 확인한 결과이다. 도 3는 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물 1의 합성과정 중 7-(벤질옥시)-5-메톡시-2-페닐-4H-크로멘-4-온을 제조하여 LCMS로 확인한 결과이다. 도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물 1의 합성과정 중 1-(4-(벤질옥시)-2-하이드록시-6-메톡시페닐)에탄-1-온을 제조하여 LCMS로 확인한 결과이다. 도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물 1의 합성과정 중 1-(4-(벤질옥시)-3,6-디하이드록시-2-메톡시페닐)에탄-1-온을 제조하여 LCMS로 확인한 결과이다. 도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물 1의 합성과정 중 1-(4-(벤질옥시)-6-하이드록시-2,3-디메톡시페닐)에탄-1-온을 제조하여 LCMS로 확인한 결과이다. 도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물 1의 합성과정 중 (E)-1-(4-(벤질옥시)-6-하이드록시-2,3-디메톡시페닐)-3-(3,4-디메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온을 제조하여 LCMS로 확인한 결과이다. 도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물 1의 합성과정 중 7-(벤질옥시)-2-(3,4-디메톡시페닐)-5,6-디메톡시-4H-크로멘-4-온을 제조하여 LCMS로 확인한 결과이다. 도 9는 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물 1의 합성과정 중 2-(3,4-디메톡시페닐)-5,7-디하이드록시-6-메톡시-4H-크로멘-4-온을 제조하여 LCMS로 확인한 결과이다. 도 10은 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물 1의 합성과정 중 2-(3,4-디메톡시페닐)-5-하이드록시-6-메톡시-7-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-4H-크로멘-4-온을 제조하여 LCMS로 확인한 결과이다. 도 11는 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물 1의 프로테아좀 억제 활성을 확인한 것이다. 도 12는 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물 1(ONG41003)과 비교화합물 2(ONG41008)의 ER 스트레스 및 자가포식 관련 신호전달 단백질의 발현 변화를 비교 분석한 것이다. 도 13는 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물 1의 TGF-beta 경로 억제 활성을 확인한 것이다. 도 14a는 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물 1이 ECM(Extracellular Matrix) 구성 단백질인 collagen 11a1의 발현을 억제함을 확인한 결과를 나타낸 것이다. 도 14b는 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물 1의 ECM 구성 단백질의 발현 억제를 확인하기 위하여, 각 처리군에 따른 ECM 구성 단백질 collagen 5a1의 발현 변화를 나타낸 것이다. 도 14c는 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물 1의 ECM 구성 단백질의 발현 억제를 확인하기 위하여, 각 처리군에 따른 ECM 구성 단백질 collagen 6a3의 발현 변화를 나타낸 것이다. 도 15는 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물 1의 ECM 구성 단백질의 발현 억제를 확인한 것이다. 도 16은 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물 1이 폐섬유화를 용량 의존적으로 억제함을 나타낸 것이다(데이터는 평균 ± 표준오차(SEM)로 표현됨, Student의 t-검정은 생리식염수 대조군 vs 블레오마이신 대조군 비교에 사용되었으며, @@@ p<0.001. 일원분산분석(One-way ANOVA) 후 Dunnett의 다중비교검정(그룹 2 vs 나머지 그룹들, 그룹 1 제외) 수행함). 도 17은 본 발명의 일 실시예에 따른 비교화합물 1(ONG21001)의 경구 투여시 약물동태학적 특성(혈장 내 검출 농도)을 나타낸 것이다. 도 18은 본 발명의 일 실시예에 따른 비교화합물 2(ONG41008)의 경구 투여시 약물동태학적 특성(반감기, Cmax, AUC, 생체이용률(F%), 혈장 내 검출 농도)를 나타낸 것이다. 도 19는 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물 1(ONG41003)의 경구 투여시 약물동태학적 특성(반감기, Cmax, AUC, 생체이용률(F%), 혈장 내 검출 농도)를 나타낸 것이다. 도 20a는 본 발명의 일 실시예에 따른 비교화합물 1(ONG21001)의 경구 투여시 폐 조직 내 약물농도를 나타낸 것이다. 도 20b는 본 발명의 일 실시예에 따른 비교화합물 2(ONG41008)의 경구 투여시 폐 조직 내 약물농도를 나타낸 것이다. 도 20c는 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물 1(ONG41003)의 경구 투여시 폐 조직 내 약물농도를 나타낸 것이다. 도 21a는 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물 1(ONG41003)의 경구 투여시 폐 섬유화 치료 효과를 정량화하여 나타낸 것이다(데이터는 평균 ± 표준오차(SEM)로 표현됨, Student의 t-검정은 생리식염수 대조군 vs 블레오마이신 대조군 비교에 사용되었으며, @@@ p<0.001. 일원분산분석(One-way ANOVA) 후 Dunnett의 다중비교검정(그룹 2 vs 나머지 그룹들, 그룹 1 제외) 수행함). 도 21b는 본 발명의 일 실시예에 따른 비교화합물 2(ONG41008)의 경구 투여시 폐 섬유화 치료 효과를 정량화하여 나타낸 것이다("#"는 BLM/0.1% HEC 처리군에 비해 통계적으로 유의한 차이가 있음을 나타내며, Wilcoxon Signed Rank Test를 사용하여 분석하였고, 유의수준은 p < 0.05임. "*"는 BLM/0.1% HEC 처리군에 비해 통계적으로 유의한 차이가 있음을 나타내며, One-tailed Mann-Whitney test를 사용하여 분석하였고, 유의수준은 p < 0.05임). 도 22a는 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물 1(ONG41003)의 간엽줄기세포 ONGHEPA1(KCTC13086BP)에 대한 세포 독성(24시간 경과 시점)을 나타낸 것이다. 도 22b는 본 발명의 일 실시예에 따른 비교화합물 2(ONG41008)의 간엽줄기세포 ONGHEPA1(KCTC13086BP)에 대한 세포 독성(48시간 경과 시점)을 나타낸 것이다. 이하 첨부된 도면을 참조하면서 본 발명에 따른 바람직한 실시예를 상세히 설명하기로 한다. 본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것을 달성하는 방법은 첨부된 도면과 함께 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에 개시되는 실시예들에 의해 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 것이며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하며, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다. 본 명세서에서 사용되는 용어는 특별히 달리 정의되지 않는 한, 해당 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 의미를 가진다. 또한, 본 발명을 설명함에 있어 관련된 공지 기술 등이 본 발명의 요지를 흐리게 할 수 있다고 판단되는 경우 그에 관한 자세한 설명은 생략하기로 한다. 이하, 본 발명을 상세히 설명한다. 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. [화학식 1] 상기 화학식 1에서, R1은 메틸, 에틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 또는 벤질이고, R2는 수소, 에틸, 아세틸, 아세톡시, 카르복실, 벤조일옥시 또는 3,4,5-트리하이드록시벤조일옥시이며, R3은 수소, 하이드록시, 메톡시, 아세톡시, 카르복실 또는 벤조일옥시이고, R4는 하이드록시, 메톡시, 아세톡시, 카르복실 또는 벤조일옥시이며, R5는 수소, 하이드록시, 메톡시, 아세톡시, 카르복실 또는 벤조일옥시이다. 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 크로멘-4-온(chromen-4-one) 골격을 기본으로 하며, 7-위치의 에톡시기 치환기 및 2-위치의 페닐기 치환 구조를 특징으로 한다. 특히, 7-위치에 피롤리딘(pyrrolidine) 고리가 결합된 에톡시기 치환기가 도입됨으로써, 화합물의 소수성과 생체막 투과성이 향상되고, 약물의 흡수율 및 반감기가 증가하는 효과를 제공한다. 한편, 2-위치의 페닐기 고리에는 R3 내지 R5 치환기가 도입될 수 있으며, R3은 수소, 하이드록시, 메톡시, 아세톡시, 카르복실 또는 벤조일옥시이고, R