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KR-20260061051-A - HETEROCYCLIC COMPOUND AND USE THEREOF

KR20260061051AKR 20260061051 AKR20260061051 AKR 20260061051AKR-20260061051-A

Abstract

헤테로사이클 화합물 및 이의 용도가 개시된다. 보다 상세하게는, 5-HT 2A 수용체 및 도파민 D 2 수용체의 이중 조절제로 작용하는 헤테로사이클 화합물 및 이의 정신 질환 치료제로서의 용도가 개시된다.

Inventors

  • 배미선
  • 이승호
  • 최대규
  • 우승아
  • 박지현
  • 이주현
  • 허현진
  • 조윤상
  • 이건호
  • 신수정
  • 김아현

Assignees

  • 주식회사 비보존

Dates

Publication Date
20260506
Application Date
20251024
Priority Date
20241025

Claims (12)

  1. 하기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염: [화학식 1] [화학식 2] 상기 화학식 1 또는 2에서, R 1 은 -H 또는 할로이고; X 1 및 X 2 는 각각 독립적으로 O 또는 S이며; Y는 CH 또는 N이고; Z 1 및 Z 2 는 각각 독립적으로 N 또는 CR 2 이며; 여기에서 R 2 는 -H, 할로, 시아노, 포르밀, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐 또는 아릴이고; Z 3 및 Z 4 는 각각 독립적으로 N 또는 CR 3 이며; 여기에서 R 3 는 -H, 할로, 시아노, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아릴, 비치환되거나 할로로 치환된 아릴아미노카르보닐, 헤테로사이클로알킬카르보닐 또는 헤테로아릴아미노카르보닐이거나, 또는 두 개의 R 3 가 서로 연결되어 결합하는 탄소원자와 함께 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고; l은 1 또는 2이며; m은 0 또는 1이고; 상기 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는다.
  2. 제1항에 있어서, R 1 은 -H 또는 할로이고; X 1 및 X 2 는 각각 독립적으로 O 또는 S이며; Y는 CH 또는 N이고; Z 1 및 Z 2 는 각각 독립적으로 N 또는 CR 2 이며; 여기에서 R 2 는 -H, 할로, 시아노, 포르밀, C 1 -C 7 알킬, C 1 -C 7 알콕시, 할로-C 1 -C 7 알킬, C 1 -C 7 알킬카르보닐, C 1 -C 7 알콕시카르보닐, C 1 -C 7 알킬아미노카르보닐, 디(C 1 -C 7 알킬)아미노카르보닐 또는 C 6 -C 10 아릴이고; Z 3 및 Z 4 는 각각 독립적으로 N 또는 CR 3 이며; 여기에서 R 3 는 -H, 할로, 시아노, C 1 -C 7 알킬, C 1 -C 7 알콕시, 할로-C 1 -C 7 알킬, 5 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C 1 -C 7 알킬카르보닐, C 1 -C 7 알콕시카르보닐, C 1 -C 7 알킬아미노카르보닐, 디(C 1 -C 7 알킬)아미노카르보닐, C 6 -C 10 아릴, 비치환되거나 할로로 치환된 C 6 -C 10 아릴아미노카르보닐, 5 내지 10원 헤테로사이클로알킬카르보닐 또는 5 내지 10원 헤테로아릴아미노카르보닐이거나, 또는 두 개의 R 3 가 서로 연결되어 결합하는 탄소원자와 함께 C 6 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴을 형성하고; l은 1 또는 2이며; m은 0 또는 1이고; 상기 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물이 하기 화학식 3의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염: [화학식 3] 상기 화학식 3에서, R 1 , X 1 , Y, Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , l 및 m은 제1항에서 정의된 바와 같다.
  4. 제1항에 있어서, 상기 화학식 2의 화합물이 하기 화학식 4의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염: [화학식 4] 상기 화학식 4에서, R 1 , X 1 , Y, Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , l 및 m은 제1항에서 정의된 바와 같다.
  5. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물이 하기 화학식 5의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염: [화학식 5] 상기 화학식 5에서, R 1 , X 1 , X 2 , Y, Z 1 , Z 2 , Z 3 및 Z 4 는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  6. 제1항에 있어서, 상기 화학식 2의 화합물이 하기 화학식 6의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염: [화학식 6] 상기 화학식 6에서, R 1 , X 1 , X 2 , Y, Z 1 , Z 2 , Z 3 및 Z 4 는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  7. 제5항에 있어서, 상기 화학식 5의 화합물이 하기 화학식 7의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염: [화학식 7] 상기 화학식 7에서, R 1 , X 1 , Y, Z 2 , Z 4 , R 2 및 R 3 는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  8. 제2항에 있어서, Z 1 및 Z 2 는 각각 독립적으로 N 또는 CR 2 이고; 여기에서 R 2 는 -H, 할로, 시아노, 포르밀, C 1 -C 5 알킬, 할로-C 1 -C 5 알킬, C 1 -C 5 알킬카르보닐, C 1 -C 5 알킬아미노카르보닐 또는 C 6 아릴이며; Z 3 및 Z 4 는 각각 독립적으로 N 또는 CR 3 이고; 여기에서 R 3 는 -H, 할로, 시아노, C 1 -C 5 알킬, C 1 -C 5 알콕시, 할로-C 1 -C 5 알킬, 5 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C 1 -C 5 알콕시카르보닐, C 1 -C 5 알킬아미노카르보닐, 디(C 1 -C 5 알킬)아미노카르보닐, C 6 아릴, 비치환되거나 할로로 치환된 C 6 아릴아미노카르보닐, 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬카르보닐 또는 5 또는 6원 헤테로아릴아미노카르보닐이거나, 또는 두 개의 R 3 가 서로 연결되어 결합하는 탄소원자와 함께 C 6 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴을 형성하며; 상기 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴이 N, O 및 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  9. 제8항에 있어서, 두 개의 R 3 가 서로 연결되어 결합하는 탄소원자와 함께 벤젠 고리 또는 티오펜 고리를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  10. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1 또는 2의 화합물이 다음의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염: 3-(((1R,2R)-2-((4-(6-플루오로벤조[d]아이소옥사졸-3-일)피페리딘-1-일)메틸)사이클로헥실)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온; 4-브로모-1-(((1R,2R)-2-((4-(6-플루오로벤조[d]아이소옥사졸-3-일)피페리딘-1-일)메틸)사이클로헥실)메틸)피리딘-2(1H)-온; 1-(((1R,2R)-2-((4-(6-플루오로벤조[d]아이소옥사졸-3-일)피페리딘-1-일)메틸)사이클로헥실)메틸)피리딘-2(1H)-온; 2-(((1R,2R)-2-((4-(6-플루오로벤조[d]아이소옥사졸-3-일)피페리딘-1-일)메틸)사이클로헥실)메틸)아이소퀴놀린-1(2H)-온; 1-(((1R,2R)-2-((4-(6-플루오로벤조[d]아이소옥사졸-3-일)피페리딘-1-일)메틸)사이클로헥실)메틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-카보나이트릴; 1-(((1R,2R)-2-((4-(벤조[d]아이소싸이아졸-3-일)피페라진-1-일)메틸)사이클로헥실)메틸)-4-메틸피리딘-2(1H)-온; 1-(((1R,2R)-2-((4-(벤조[d]아이소싸이아졸-3-일)피페라진-1-일)메틸)사이클로헥실)메틸)-3-메틸피리딘-2(1H)-온; 1-(((1R,2R)-2-((4-(벤조[d]아이소싸이아졸-3-일)피페라진-1-일)메틸)사이클로헥실)메틸)-5-메틸피리딘-2(1H)-온; 1-(((1R,2R)-2-((4-(벤조[d]아이소싸이아졸-3-일)피페라진-1-일)메틸)사이클로헥실)메틸)-4-플루오로피리딘-2(1H)-온; 1-(((1R,2R)-2-((4-(벤조[d]아이소싸이아졸-3-일)피페라진-1-일)메틸)사이클로헥실)메틸)-5-플루오로피리딘-2(1H)-온; 1-(((1R,2R)-2-((4-(벤조[d]아이소싸이아졸-3-일)피페라진-1-일)메틸)사이클로헥실)메틸)-4-클로로피리딘-2(1H)-온; 6-(((1R,2R)-2-((4-(벤조[d]아이소싸이아졸-3-일)피페라진-1-일)메틸)사이클로헥실)메틸)싸이에노[2,3-c]피리딘-7(6H)-온; 1-(((1R,2R)-2-((4-(벤조[d]아이소싸이아졸-3-일)피페라진-1-일)메틸)사이클로헥실)메틸)-4-브로모피리딘-2(1H)-온; 1-(((1R,2R)-2-((4-(벤조[d]아이소싸이아졸-3-일)피페라진-1-일)메틸)사이클로헥실)메틸)피리딘-2(1H)-온; 1-(((1R,2R)-2-((4-(벤조[d]아이소싸이아졸-3-일)피페라진-1-일)메틸)사이클로헥실)메틸)-5-브로모피리딘-2(1H)-온; 5-아세틸-1-(((1R,2R)-2-((4-(벤조[d]아이소싸이아졸-3-일)피페라진-1-일)메틸)사이클로헥실)메틸)피리딘-2(1H)-온; 1-(((1R,2R)-2-((4-(6-플루오로벤조[d]아이소옥사졸-3-일)피페리딘-1-일)메틸)사이클로헥실)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-온; 3-((1r,4r)-4-(2-(4-(6-플루오로벤조[d]아이소옥사졸-3-일)피페리딘-1-일)에틸)사이클로헥실)퀴나졸린-4(3H)-온; 5-브로모-1-(((1R,2R)-2-((4-(6-플루오로벤조[d]아이소옥사졸-3-일)피페리딘-1-일)메틸)사이클로헥실)메틸)피리딘-2(1H)-온; 1-(((1R,2R)-2-((4-(6-플루오로벤조[d]아이소옥사졸-3-일)피페리딘-1-일)메틸)사이클로헥실)메틸)-5-페닐피리딘-2(1H)-온; 3-브로모-1-(((1R,2R)-2-((4-(6-플루오로벤조[d]아이소옥사졸-3-일)피페리딘-1-일)메틸)사이클로헥실)메틸)피리딘-2(1H)-온; 1-(((1R,2R)-2-((4-(6-플루오로벤조[d]아이소옥사졸-3-일)피페리딘-1-일)메틸)사이클로헥실)메틸)-3-메틸피리딘-2(1H)-온; 1-(((1R,2R)-2-((4-(6-플루오로벤조[d]아이소옥사졸-3-일)피페리딘-1-일)메틸)사이클로헥실)메틸)-5-메틸피리딘-2(1H)-온; 1-(((1R,2R)-2-((4-(6-플루오로벤조[d]아이소옥사졸-3-일)피페리딘-1-일)메틸)사이클로헥실)메틸)-4-메틸피리딘-2(1H)-온; 3-플루오로-1-(((1R,2R)-2-((4-(6-플루오로벤조[d]아이소옥사졸-3-일)피페리딘-1-일)메틸)사이클로헥실)메틸)피리딘-2(1H)-온; 4-플루오로-1-(((1R,2R)-2-((4-(6-플루오로벤조[d]아이소옥사졸-3-일)피페리딘-1-일)메틸)사이클로헥실)메틸)피리딘-2(1H)-온; 5-플루오로-1-(((1R,2R)-2-((4-(6-플루오로벤조[d]아이소옥사졸-3-일)피페리딘-1-일)메틸)사이클로헥실)메틸)피리딘-2(1H)-온; 4-클로로-1-(((1R,2R)-2-((4-(6-플루오로벤조[d]아이소옥사졸-3-일)피페리딘-1-일)메틸)사이클로헥실)메틸)피리딘-2(1H)-온; 1-(((1R,2R)-2-((4-(6-플루오로벤조[d]아이소옥사졸-3-일)피페리딘-1-일)메틸)사이클로헥실)메틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온; 5-(((1R,2R)-2-((4-(6-플루오로벤조[d]아이소옥사졸-3-일)피페리딘-1-일)메틸)사이클로헥실)메틸)싸이에노[3,2-c]피리딘-4(5H)-온; 6-(((1R,2R)-2-((4-(6-플루오로벤조[d]아이소옥사졸-3-일)피페리딘-1-일)메틸)사이클로헥실)메틸)싸이에노[2,3-c]피리딘-7(6H)-온; 5-아세틸-1-(((1R,2R)-2-((4-(6-플루오로벤조[d]아이소옥사졸-3-일)피페리딘-1-일)메틸)사이클로헥실)메틸)피리딘-2(1H)-온; 4-(((1R,2R)-2-((4-(6-플루오로벤조[d]아이소옥사졸-3-일)피페리딘-1-일)메틸)사이클로헥실)메틸)싸이에노[3,2-b]피리딘-7(4H)-온; 메틸 1-(((1R,2R)-2-((4-(6-플루오로벤조[d]아이소옥사졸-3-일)피페리딘-1-일)메틸)사이클로헥실)메틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-카복실레이트; 3-(((1R,2R)-2-((4-(6-플루오로벤조[d]아이소옥사졸-3-일)피페리딘-1-일)메틸)사이클로헥실)메틸)피리미딘-4(3H)-온; 1-(((1R,2R)-2-((4-(6-플루오로벤조[d]아이소옥사졸-3-일)피페리딘-1-일)메틸)사이클로헥실)메틸)-4-메톡시피리딘-2(1H)-온; 1-(((1R,2R)-2-((4-(6-플루오로벤조[d]아이소옥사졸-3-일)피페리딘-1-일)메틸)사이클로헥실)메틸)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카브알데하이드; 1-(((1R,2R)-2-((4-(6-플루오로벤조[d]아이소옥사졸-3-일)피페리딘-1-일)메틸)사이클로헥실)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온; 1-(((1R,2R)-2-((4-(6-플루오로벤조[d]아이소옥사졸-3-일)피페리딘-1-일)메틸)사이클로헥실)메틸)-2-옥소-N-페닐-1,2-다이하이드로피리딘-4-카복스아마이드; 1-(((1R,2R)-2-((4-(6-플루오로벤조[d]아이소옥사졸-3-일)피페리딘-1-일)메틸)사이클로헥실)메틸)-2-옥소-N-(피리딘-3-일)-1,2-다이하이드로피리딘-4-카복스아마이드; 1-(((1R,2R)-2-((4-(6-플루오로벤조[d]아이소옥사졸-3-일)피페리딘-1-일)메틸)사이클로헥실)메틸)-N-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-카복스아마이드; N-에틸-1-(((1R,2R)-2-((4-(6-플루오로벤조[d]아이소옥사졸-3-일)피페리딘-1-일)메틸)사이클로헥실)메틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-카복스아마이드; N-에틸-1-(((1R,2R)-2-((4-(6-플루오로벤조[d]아이소옥사졸-3-일)피페리딘-1-일)메틸)사이클로헥실)메틸)-N-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-카복스아마이드; 1-(((1R,2R)-2-((4-(6-플루오로벤조[d]아이소옥사졸-3-일)피페리딘-1-일)메틸)사이클로헥실)메틸)-4-(몰포린-4-카보닐)피리딘-2(1H)-온; 1-(((1R,2R)-2-((4-(6-플루오로벤조[d]아이소옥사졸-3-일)피페리딘-1-일)메틸)사이클로헥실)메틸)-N-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-카복스아마이드; 1-(((1R,2R)-2-((4-(6-플루오로벤조[d]아이소옥사졸-3-일)피페리딘-1-일)메틸)사이클로헥실)메틸)-4-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-카보나이트릴; 1-(((1R,2R)-2-((4-(6-플루오로벤조[d]아이소옥사졸-3-일)피페리딘-1-일)메틸)사이클로헥실)메틸)-4-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보나이트릴; 1-(((1R,2R)-2-((4-(6-플루오로벤조[d]아이소옥사졸-3-일)피페리딘-1-일)메틸)사이클로헥실)메틸)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보나이트릴; 1-(((1R,2R)-2-((4-(6-플루오로벤조[d]아이소옥사졸-3-일)피페리딘-1-일)메틸)사이클로헥실)메틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-카보나이트릴; 1-(((1R,2R)-2-((4-(6-플루오로벤조[d]아이소옥사졸-3-일)피페리딘-1-일)메틸)사이클로헥실)메틸)-3-메톡시피리딘-2(1H)-온; 3-브로모-5-플루오로-1-(((1R,2R)-2-((4-(6-플루오로벤조[d]아이소옥사졸-3-일)피페리딘-1-일)메틸)사이클로헥실)메틸)피리딘-2(1H)-온; 1-(((1R,2R)-2-((4-(6-플루오로벤조[d]아이소옥사졸-3-일)피페리딘-1-일)메틸)사이클로헥실)메틸)-N-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복스아마이드; 1-(((1R,2R)-2-((4-(6-플루오로벤조[d]아이소옥사졸-3-일)피페리딘-1-일)메틸)사이클로헥실)메틸)-N-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-카복스아마이드; 1-(((1R,2R)-2-((4-(벤조[d]아이소옥사졸-3-일)피페라진-1-일)메틸)사이클로헥실)메틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-카보나이트릴; 1-(((1R,2R)-2-((4-(6-플루오로벤조[d]아이소옥사졸-3-일)피페리딘-1-일)메틸)사이클로헥실)메틸)피리미딘-2(1H)-온; 3-(((1R,2R)-2-((4-(6-플루오로벤조[d]아이소옥사졸-3-일)피페리딘-1-일)메틸)사이클로헥실)메틸)-6-메틸피리미딘-4(3H)-온; 2-(((1R,2R)-2-((4-(6-플루오로벤조[d]아이소옥사졸-3-일)피페리딘-1-일)메틸)사이클로헥실)메틸)피리다진-3(2H)-온; 1-(((1R,2R)-2-((4-(벤조[d]아이소옥사졸-3-일)피페라진-1-일)메틸)사이클로헥실)메틸)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보나이트릴; 1-(((1R,2R)-2-((4-(6-플루오로벤조[d]아이소옥사졸-3-일)피페리딘-1-일)메틸)사이클로헥실)메틸)-4-메틸피리미딘-2(1H)-온; 1-(((1R,2R)-2-((4-(6-플루오로벤조[d]아이소옥사졸-3-일)피페라진-1-일)메틸)사이클로헥실)메틸)피리미딘-2(1H)-온; 1-(((1R,2R)-2-((4-(6-플루오로벤조[d]아이소옥사졸-3-일)피페라진-1-일)메틸)사이클로헥실)메틸)-4-메틸피리미딘-2(1H)-온; N-(3-클로로페닐)-1-(((1R,2R)-2-((4-(6-플루오로벤조]아이소옥사졸-3-일)피페리딘-1-일)메틸)사이클로헥실)메틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-카복스아마이드; 1-(((1R,2R)-2-((4-(6-플루오로벤조]아이소옥사졸-3-일)피페리딘-1-일)메틸)사이클로헥실)메틸)-4-아이오도피리딘-2(1H)-온; 1-(((1R,2R)-2-((4-(6-플루오로벤조]아이소옥사졸-3-일)피페리딘-1-일)메틸)사이클로헥실)메틸)-4-(피페리딘-1-일)피리딘-2(1H)-온; 메틸 1-(((1R,2R)-2-((4-(6-플루오로벤조]아이소옥사졸-3-일)피페리딘-1-일)메틸)사이클로헥실)메틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-카복실레이트; 5-클로로-1-(((1R,2R)-2-((4-(6-플루오로벤조]아이소옥사졸-3-일)피페리딘-1-일)메틸)사이클로헥실)메틸)피리딘-2(1H)-온; 5-클로로-3-플루오로-1-(((1R,2R)-2-((4-(6-플루오로벤조]아이소옥사졸-3-일)피페리딘-1-일)메틸)사이클로헥실)메틸)피리딘-2(1H)-온; 5-브로모-1-(((1R,2R)-2-((4-(6-플루오로벤조]아이소옥사졸-3-일)피페리딘-1-일)메틸)사이클로헥실)메틸)-4-메틸피리딘-2(1H)-온; 1-(((1R,2R)-2-((4-(6-플루오로벤조]아이소옥사졸-3-일)피페리딘-1-일)메틸)사이클로헥실)메틸)피라진-2(1H)-온; 3-(((1R,2R)-2-((4-(6-플루오로벤조]아이소옥사졸-3-일)피페리딘-1-일)메틸)사이클로헥실)메틸)-5,6-다이메틸피리미딘-4(3H)-온; 5-플루오로-3-(((1R,2R)-2-((4-(6-플루오로벤조]아이소옥사졸-3-일)피페리딘-1-일)메틸)사이클로헥실)메틸)피리미딘-4(3H)-온; 3-(((1R,2R)-2-((4-(4-클로로벤조]아이소옥사졸-3-일)피페리딘-1-일)메틸)사이클로헥실)메틸)피리미딘-4(3H)-온; 3-(((1R,2R)-2-((4-(4-클로로벤조]아이소옥사졸-3-일)피페리딘-1-일)메틸)사이클로헥실)메틸)-6-메틸피리미딘-4(3H)-온; 1-(((1R,2R)-2-((4-(벤조]아이소옥사졸-3-일)피페라진-1-일)메틸)사이클로헥실)메틸)피리미딘-2(1H)-온; 1-(((1R,2R)-2-((4-(벤조]아이소옥사졸-3-일)피페라진-1-일)메틸)사이클로헥실)메틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-카보나이트릴; 및 1-(((1R,2R)-2-((4-(6-플루오로벤조]아이소옥사졸-3-일)피페라진-1-일)메틸)사이클로헥실)메틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-카보나이트릴.
  11. 활성성분으로서 치료학적 유효량의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을, 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 포함하는, 정신 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 정신 질환이 조현병인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.

Description

헤테로사이클 화합물 및 이의 용도{HETEROCYCLIC COMPOUND AND USE THEREOF} 헤테로사이클 화합물 및 이의 용도가 개시된다. 보다 상세하게는, 5-HT2A 수용체 및 도파민 D2 수용체의 이중 조절제로 작용하는 헤테로사이클 화합물 및 이의 정신 질환 치료제로서의 용도가 개시된다. 조현병(schizophrenia)은 여러 뇌 영역의 구조와 기능 이상으로 인하여 환각과 망상을 주요 증상으로 하는 복합적인 정신질환이다. 조현병은 전세계 인구의 1-2%에게 발병되는 것으로 추정된다. 조현병의 증상은 양성증상(positive symptoms), 음성증상(negative symptoms) 및 인지증상(cognitive symptoms)으로 구분한다. 양성증상은 환각, 망상, 무질서한 사고, 의심 등을 말하며, 음성증상은 무논리, 무쾌락, 무욕망, 감정이 무디어짐, 수동성, 감정위축 등을 말한다. 인지증상은 주의력 결핍, 집중력 저하, 기억력 저하 등을 일컬으며 음성증상에 포함시키기도 한다. 비정형항정신병약물(atypical antipsychotics)은 중추신경계의 도파민 수용체 및 세로토닌 수용체에 결합하여 뇌신경 전달물질의 작용을 차단함으로써 조현병 치료에 사용되는 약물이다. 약리작용이 한 가지에 국한되지 않았다는 뜻으로 비정형항정신병약물이라 부르며, 도파민 수용체 차단작용만을 갖는 정형항정신병약물(typical antipsychotics)과 구분된다. 또한, 항정신병약물 중 비교적 최근에 개발된 약물이어서 제2세대 항정신병약이라고도 부르며, 먼저 개발된 정형항정신병약물은 제1세대 항정신병약이라고 부른다. 조현병 환자는 중뇌-변연계 경로(mesolimbic pathway)에서 도파민의 작용이 과도하여 양성증상을 유발하고, 중뇌-피질 경로(mesocortical pathway)에서는 도파민의 작용이 부족하여 음성증상을 유발한다. 도파민 수용체를 차단하면 중뇌-변연계 경로(mesolimbic pathway)에서 과도한 도파민의 작용을 억제시켜 양성증상에 효과를 나타내며, 세로토닌 수용체를 차단하는 경우에는 중뇌-피질 경로에서 도파민 분비를 증가시켜 음성증상에도 효과를 나타낸다. 비정형 항정신병약물은 정형 항정신병약물에 비해 도파민 수용체에는 약하게 결합하고 세로토닌 수용체에는 강력하게 결합하기 때문에 양성증상을 효과적으로 치료하면서도 음성증상을 악화시키지 않거나 개선한다. 또한, 흑질-선조체 경로(nigrostriatal pathway) 도파민 수용체 억제로 인해 유발되는 주된 부작용이었던 추체외로 증상(extrapyramidal symptoms, EPS)을 감소시켰다. 이하에서 본 발명을 더 상세하게 설명한다. 본 발명의 일 측면에 따르면, 하기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다: [화학식 1] [화학식 2] 상기 화학식 1 또는 2에서, R1은 -H 또는 할로이고; X1 및 X2는 각각 독립적으로 O 또는 S이며; Y는 CH 또는 N이고; Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 N 또는 CR2이며; 여기에서 R2는 -H, 할로, 시아노, 포르밀, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐 또는 아릴이고; Z3 및 Z4는 각각 독립적으로 N 또는 CR3이며; 여기에서 R3는 -H, 할로, 시아노, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아릴, 비치환되거나 할로로 치환된 아릴아미노카르보닐, 헤테로사이클로알킬카르보닐 또는 헤테로아릴아미노카르보닐이거나, 또는 두 개의 R3가 서로 연결되어 결합하는 탄소원자와 함께 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고; l은 1 또는 2이며; m은 0 또는 1이고; 상기 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는다. 본 명세서를 통하여 상기 화학식 1 또는 2의 화합물을 정의함에 있어서는 다음과 같은 치환체에 대해 정의된 개념들이 사용된다. 본 발명에서 용어 “할로” 또는 “할로겐”은 단독으로 사용되는 경우 또는 그 밖에 추가적인 용어와의 조합으로 사용되는 경우(예를 들면, 할로알킬) 불소(F), 염소(Cl), 브롬(Br) 또는 요오드(I)를 의미한다. 본 발명에서 용어 “시아노(cyano)”기는 -CN을 의미한다. 본 발명에서 용어 “포르밀(formyl)”기는 -C(=O)H를 의미한다. 본 발명에서 용어 “카르보닐(carbonyl)”은 -C(=O)-를 의미한다. 본 발명에서 용어 “아미노”는, 단독으로 또는 조합되어, 질소 원자를 통하여 결합된 일차, 이차 또는 삼차 아미노기를 의미하는 것일 수 있다. 본 발명에서 용어 “알킬”은 단독으로 사용되는 경우 또는 그 밖에 추가적인 용어와의 조합으로 사용되는 경우(예를 들면, 할로알킬) 직쇄형 또는 측쇄형의, 예를 들면 1개 내지 7개 또는 1개 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 포화된 지방족 탄화수소 군의 라디칼을 의미한다. 전형적인 알킬 그룹의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 세크-부틸, 터트-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 터트-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 1-에틸프로필 및 1,2-디메틸프로필 등을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명에서 용어 “알콕시”는 알킬옥시(-O-알킬기), 예를 들면 1개 내지 7개 또는1개 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알킬옥시를 의미한다. 본 발명에서 용어 “아릴”은 예를 들면 6개 내지 10개의 탄소원자를 갖는 방향족 탄화수소를 의미하며, 구체적인 예로는 페닐, 나프틸을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명에서 용어 “헤테로사이클로알킬”은 N, O 및 S 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 환원자로서 포함하고, 예를 들면 5 내지 10원의 포화된 지방족 탄화수소 군의 라디칼을 의미한다. 본 발명에서 용어 “헤테로아릴”은 N, O 및 S 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 환원자로서 포함하고, 예를 들면 5 내지 10원의 방향족 탄화수소를 의미한다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 화학식 1 또는 2에서 R1은 -H 또는 할로이고; X1 및 X2는 각각 독립적으로 O 또는 S이며; Y는 CH 또는 N이고; Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 N 또는 CR2이며; 여기에서 R2는 -H, 할로, 시아노, 포르밀, C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시, 할로-C1-C7 알킬, C1-C7 알킬카르보닐, C1-C7 알콕시카르보닐, C1-C7 알킬아미노카르보닐, 디(C1-C7 알킬)아미노카르보닐 또는 C6-C10 아릴이고; Z3 및 Z4는 각각 독립적으로 N 또는 CR3이며; 여기에서 R3는 -H, 할로, 시아노, C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시, 할로-C1-C7 알킬, 5 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C1-C7 알킬카르보닐, C1-C7 알콕시카르보닐, C1-C7 알킬아미노카르보닐, 디(C1-C7 알킬)아미노카르보닐, C6-C10 아릴, 비치환되거나 할로로 치환된 C6-C10 아릴아미노카르보닐, 5 내지 10원 헤테로사이클로알킬카르보닐 또는 5 내지 10원 헤테로아릴아미노카르보닐이거나, 또는 두 개의 R3가 서로 연결되어 결합하는 탄소원자와 함께 C6 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴을 형성하고; l은 1 또는 2이며; m은 0 또는 1이고; 상기 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 가질 수 있다. 본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 화학식 1은 하기 화학식 3일 수 있다: [화학식 3] 상기 화학식 3에서, R1, X1, Y, Z1, Z2, Z3, Z4, l 및 m은 화학식 1에서 정의된 바와 같다. 본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 화학식 2는 하기 화학식 4일 수 있다: [화학식 4] 상기 화학식 4에서, R1, X1, Y, Z1, Z2, Z3, Z4, l 및 m은 화학식 2에서 정의된 바와 같다. 본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 화학식 1은 하기 화학식 5일 수 있다: [화학식 5] 상기 화학식 5에서, R1, X1, X2, Y, Z1, Z2, Z3 및 Z4는 화학식 1에서 정의된 바와 같다. 본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 화학식 2는 하기 화학식 6일 수 있다: [화학식 6] 상기 화학식 6에서, R1, X1, X2, Y, Z1, Z2, Z3 및 Z4는 화학식 2에서 정의된 바와 같다. 본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 화학식 5는 하기 화학식 7일 수 있다: [화학식 7] 상기 화학식 7에서, R1, X1, Y, Z2, Z4, R2 및 R3는 화학식 1에서 정의된 바와 같다. 본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 화학식 7은 하기 화학식 8일 수 있다: [화학식 8] 상기 화학식 8에서, R1, X1, Y 및 R2는 화학식 1에서 정의된 바와 같고, R3는 -H, 할로, 시아노, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아릴, 비치환되거나 할로로 치환된 아릴아미노카르보닐, 헤테로사이클로알킬카르보닐 또는 헤테로아릴아미노카르보닐이며; n는 0 또는 1이다. 본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 화학식 7은 하기 화학식 9일 수 있다: [화학식 9] 상기 화학식 9에서, R1, X1, Y 및 R2는 화학식 1에서 정의된 바와 같고, R3는 -H, 할로, 시아노, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아릴, 비치환되거나 할로로 치환된 아릴아미노카르보닐, 헤테로사이클로알킬카르보닐 또는 헤테로아릴아미노카르보닐이며; n는 0 또는 1이다. 본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 화학식 7은 하기 화학식 10일 수 있다: [화학식 10] 상기 화학식 10에서, R1은 할로이고; Y는 CH 또는 N이며; Z2는 N 또는 CR2이고; Z4는 N 또는 CR3이며; R2는 -H, 할로, 시아노, 포르밀, C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시, 할로-C1-C7 알킬, C1-C7 알킬카르보닐, C1-C7 알콕시카르보닐, C1-C7 알킬아미노카르보닐, 디(C