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KR-20260061165-A - [177LU] 루테튬-PSMA I＆T 조성물 및 그의 용량측정, 키트, 제조 방법, 및 사용 방법

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Abstract

본 개시내용은 177 Lu-PSMA I&T를 포함하는 방사성약품 조성물, 방법, 및 키트에 관한 것이다. 조성물, 방법, 및 키트는 4.4:1.0 대 7.6:1.0의 PSMA I&T 대 177 Lu의 몰비를 가질 수 있다. 조성물은 주사용 용액으로 제형화될 수 있고 용액은 제형화 적어도 72시간 후 투여에 적합하다. 조성물(들)은 투여 시 95% 이상, 95.5% 이상, 96% 이상, 96.5% 이상, 97% 이상, 97.5% 이상, 98.0% 이상, 98.5% 이상, 99% 이상 또는 99.5% 이상의 방사화학적 순도(RCP)를 갖는다.

Inventors

  • 얄로매키, 야르노
  • 세패넨, 살라
  • 도노반, 아만다
  • 세일럼, 제시카
  • 본, 앤서니
  • 카시올라, 앨런

Assignees

  • 큐리엄 유에스 엘엘씨

Dates

Publication Date
20260506
Application Date
20240731
Priority Date
20230731

Claims (20)

  1. 177 Lu-PSMA I&T를 포함하는 조성물로서, 상기 PSMA I&T 대 177 Lu의 몰비는 3.0:1.0 내지 8.0:1.0이고, 상기 조성물은 제형화 후 적어도 72시간 동안 이를 필요로 하는 인간 환자에 대한 투여에 적합한, 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 PSMA I&T 대 177 Lu의 몰비는 4.4:1.0 내지 7.6:1.0인, 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 조성물은 제형화 적어도 120시간 후 이를 필요로 하는 인간 환자에 대한 투여에 적합한, 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 투여 시 95% 이상의 방사화학적 순도(RCP)를 갖는, 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 조성물의 pH는 3.5 내지 6.0인, 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 조성물의 pH는 3.5 내지 5.0인, 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 조성물의 pH는 3.5 내지 4.5인, 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 PSMA I&T 대 177 Lu의 몰비는 7.0:1.0 내지 8.0:1.0, 7.1:1.0 내지 7.9:1.0, 7.2:1.0 내지 7.8:1.0, 7.3:1.0 내지 7.7:1.0, 또는 7.4:1.0 내지 7.6:1.0인, 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 PSMA I&T 대 177 Lu의 몰비는 6.0:1.0 내지 7.0:1.0, 6.1:1.0 내지 6.9:1.0, 6.2:1.0 내지 6.8:1.0, 6.3:1.0 내지 6.7:1.0, 또는 6.4:1.0 내지 6.6:1.0인, 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 PSMA I&T 대 177 Lu의 몰비는 5.0:1.0 내지 6.0:1.0, 5.1:1.0 내지 5.9:1.0, 5.2:1.0 내지 5.8:1.0, 5.3:1.0 내지 5.7.0:1.0, 또는 5.4:1.0 내지 5.6:1.0인, 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 PSMA I&T 대 177 Lu의 몰비는 4.0:1.0 내지 5.0:1.0, 4.1:1.0 내지 4.9:1.0, 4.2:1.0 내지 4.8:1.0, 4.3:1.0 내지 4.7.0:1.0, 또는 4.4:1.0 내지 4.6:1.0인, 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 상기 PSMA I&T 대 177 Lu의 몰비는 3.0:1.0 내지 4.0:1.0, 3.1:1.0 내지 3.9:1.0, 3.2:1.0 내지 3.8:1.0, 3.3:1.0 내지 3.7.0:1.0, 또는 3.4:1.0 내지 3.6:1.0인, 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 상기 PSMA I&T 함량은 30 μg/용량 내지 110 μg/용량, 30 μg/용량 내지 100 μg/용량, 또는 30 μg/용량 내지 90 μg/용량인, 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 상기 PSMA I&T 함량은 95 μg/용량±15%, ±10%, 또는 ±5%, 90 μg/용량±15%, ±10%, 또는 ±5%, 85 μg/용량±15%, ±10%, 또는 ±5%, 80 μg/용량±15%, ±10%, 또는 ±5%, 75 μg/용량±15%, ±10%, 또는 ±5%, 70 μg/용량±15%, ±10%, 또는 ±5%, 60 μg/용량±15%, ±10%, 또는 ±5%, 55 μg/용량±15%, ±10%, 또는 ±5%, 50 μg/용량±15%, ±10%, 또는 ±5%, 45 μg/용량±15%, ±10%, 또는 ±5%, 또는 40 μg/용량±15%, ±10%인, 조성물.
  15. 제1항에 있어서, Fe 금속 함량은 0.05 μg/GBq 이하, 0.03 μg/GBq 이하, 0.01 μg/GBq 이하, 또는 검출 한계 미만인, 조성물.
  16. 제1항에 있어서, Cu 금속 함량은 0.05 μg/GBq 이하, 0.03 μg/GBq 이하, 0.01 μg/GBq 이하, 또는 검출 한계 미만인, 조성물.
  17. 제1항에 있어서, Zn 금속 함량은 0.05 μg/GBq 이하, 0.03 μg/GBq 이하, 0.01 μg/GBq 이하, 또는 검출 한계 미만인, 조성물.
  18. 제1항에 있어서, Pb 금속 함량은 0.05 μg/GBq 이하, 0.03 μg/GBq 이하, 0.01 μg/GBq 이하, 또는 검출 한계 미만인, 조성물.
  19. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 제조 72시간 후 97.5% 이상의 방사화학적 순도(RCP)를 갖는, 조성물.
  20. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 제조 72시간 후 98.0% 이상의 방사화학적 순도(RCP)를 갖는, 조성물.

Description

[177LU] 루테튬-PSMA I&T 조성물 및 그의 용량측정, 키트, 제조 방법, 및 사용 방법 관련 출원에 대한 상호 참조 본 발명은 각각 2023년 7월 31일, 2024년 1월 12일, 2024년 1월 30일, 2024년 7월 15일, 2024년 7월 15일, 2024년 7월 30일 및 2024년 7월 30일에 출원된 하기 미국 가출원 번호 63/529,986, 63/620,262, 63/626,839, 63/671,633, 63/671,625, 63/677,137 및 63/677,276에 대한 우선권을 주장하며, 이들은 모든 표, 도면 및 청구범위를 포함하여 이의 전체가 본원에 포함된다. 기술분야 본 개시내용은 주사 또는 정맥내 주입용 [177Lu]루테튬-PSMA I&T([177Lu]Lu-PSMA I&T 또는 177Lu-PSMA I&T) 용액의 조성물뿐만 아니라 177Lu-PSMA I&T를 포함하는 키트에 관한 것이다. 177Lu-PSMA I&T 용액 및/또는 이의 키트는 전립샘암 방사성리간드 치료법(PRLT)에 사용될 수 있다. 전립샘암(PC)은 가장 흔한 비-피부암이며 성인 남성에서 두 번째로 흔한 암 사망 원인이다. 전이성 거세 저항성 전립샘암(mCRPC)을 갖는 환자의 생존율을 전반적으로 증가시키는 것은 난제이며, mCRPC 환자를 위한 효과적 치료 방법에 대한 임상적 요구가 존재한다. 전립샘 특이적 막 항원(PSMA)은 전립샘 상피 세포 상에서 고도로 발현되며 전립샘암에서 강력하게 상향 조절되므로, PSMA가 mCRPC를 포함하는 PC의 진단 및 치료법을 위한 유망한 분자 표적이 되게 한다. [177Lu]Lu-PSMA-617 및 [177Lu]Lu-PSMA I&T는 이의 낮은 독성 때문에 표적화된 방사선 핵종 치료법에 매우 적합한 PSMA의 소분자 억제제이다. 그러나 177Lu을 사용하여 PSMA를 표적화하는 이러한 소분자 억제제를 전립샘암을 치료하기 위해 사용하는 것은 또한 건강한 장기에 바람직하지 않은 방사선 흡수 선량을 초래할 수 있다. 암 치료를 위해 표적화되지 않는 환자의 건강한 장기 조직에 대해 바람직하지 않은 방사선 누적 흡수 선량을 최소화하는, 환자에 투여될 수 있는 [177Lu]Lu-PSMA I&T를 함유하는 개선된 제형물에 대한 필요성이 여전히 존재한다. PC 및 mCRPC 치료를 위한 개선된 [177Lu]Lu-PSMA I&T 조성물을 제공함으로써 당분야의 이러한 및 다른 문제점을 극복하기 위한 해결책이 본원에 제공된다. 또한, 투여 기준별로, 더 낮은 방사선 누적 흡수 선량을 제공하는 개선된 [177Lu]Lu-PSMA I&T 조성물이 본원에 제공된다. 특히, 투여를 필요로 하는 인간 환자에 대한 투여용 177Lu-PSMA I&T를 포함하는 방사성약품 조성물에 대한 조성물이 본원에 제공된다. 조성물은 주사용 용액으로 제형화되며, 용액은 제형화 48시간 초과, 72시간 초과, 96시간 초과, 또는 100시간 초과 후 투여를 필요로 하는 인간 환자에 대한 투여에 적합하다. 조성물은 주사용 용액으로 제형화되며, 용액은 제형화 적어도 48시간 후, 제형화 적어도 72시간 후, 제형화 적어도 96시간 후, 제형화 적어도 100시간 후, 또는 제형화 적어도 120시간 후 방사화학적 순도가 95% 이상이다. 본원에 기재된 조성물, 방법, 및 키트는 인간 환자에 대한 투여에 적합한 177Lu-PSMA I&T를 포함하며 건강한 장기는 투여 후 감소된 누적 흡수 선량을 나타낸다. 본원에 기재된 조성물, 방법 및 키트는 방사화학적 순도가 95% 이상이고 3.0:1.0 내지 8.0:1.0 및/또는 4.4:1.0 내지 7.6:1.0의 PSMA I&T 대 177Lu의 몰비를 갖는, 인간 환자에 대한 투여에 적합한 177Lu-PSMA I&T를 포함한다. 이는 매우 놀랍고 예상치 못한 결과인데, 본 발명자들의 자체 초기 시험에서 이 실시양태가 실현 불가능하였고 72시간 이상 동안 95% 이상의 방사화학적 순도를 유지하기 위해서는 적어도 11.0:1.0 이상의 PSMA I&T 대 177Lu의 몰비가 필요할 것으로 제시되었기 때문이다. 실제로, 본 발명자들의 초기 예상에 따르면, 비 11.0:1.0 미만에서는 형성 시 방사화학적 순도가 허용 불가능할 가능성이 높으며(예를 들어, 95% 미만), 형성 24시간 후, 형성 48시간째, 형성 72시간 후 또는 형성 96시간 후 인간 환자에 대해 더욱 허용 불가능하도록 계속 악화되었다. 11.0:1.0 미만의 제형물에서 부적합한 투영 방사화학적 형성을 나타내는 아래 PSMA:Lu-177(몰/몰) 그래프를 참고한다. 그러나 본원에 기재된 고유한 매개변수를 활용하여, 방사화학적 순도가 95% 이상이고 3.0:1.0 내지 8.0:1.0 및/또는 4.4:1.0 내지 7.6:1.0의 PSMA I&T 대 177Lu의 몰비를 갖는, 인간 환자에 대한 투여에 적합한 177Lu-PSMA I&T를 포함하는 본원에 기재된 조성물, 방법, 및 키트가 본원에 제공되며, 조성물은 72시간 이상 안정하다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물, 방법 및 키트는 방사화학적 순도가 95% 이상이고 약 0.20 내지 약 0.60의 PSMA I&T 대 [177Lu]Lu3+ 비(μg:mCi)를 갖는, 인간 환자에 대한 투여에 적합한 177Lu-PSMA I&T를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물, 방법 및 키트는 방사화학적 순도가 95% 이상이고 0.60 이하의 PSMA I&T 대 [177Lu]Lu3+ 비(μg:mCi)를 갖는, 인간 환자에 대한 투여에 적합한 177Lu-PSMA I&T를 포함한다. 이는 매우 놀랍고 예상치 못한 결과인데, 본 발명자들의 자체 초기 시험에서 이 실시양태가 실현 불가능하였고 72시간 이상 동안 95% 이상의 방사화학적 순도를 유지하기 위해서는 적어도 0.70 이상의 PSMA I&T 대 [177Lu]Lu3+ 비(μg:mCi)가 필요할 것으로 제시되었기 때문이다. 0.60 이하의 제형물의 부적합한 투영 방사화학적 형성을 나타내는 아래 PSMA:Lu-177(몰/몰) 그래프를 참고한다. 그러나 본원에 기재된 고유한 매개변수를 활용하여, 방사화학적 순도가 95% 이상이고 약 0.20 내지 약 0.64, 약 0.20 내지 약 0.63, 약 0.20 내지 약 0.62, 약 0.20 내지 약 0.61, 또는 약 0.20 내지 약 0.60의 PSMA I&T 대 [177Lu]Lu3+ 비(μg:mCi)를 갖는, 인간 환자에 대한 투여에 적합한 177Lu-PSMA I&T를 포함하는 본원에 기재된 조성물, 방법, 및 키트가 본원에 제공되며, 조성물은 72시간 이상 동안 안정하다. 본 개시내용은 추가로 용액 중 pH 3.0 내지 6.0의 [177Lu]Lu-PSMA I&T 및 아스코르브산을 포함하는 방사성약품 조성물에 관한 것이다. 일부 예에서, 조성물은 제형화 적어도 90시간 후 투여를 필요로 하는 인간 환자에 대한 투여에 적합하며, 조성물은 투여 시 95.0% 이상의 방사화학적 순도를 갖는다. 일부 양태에서, 방사성약품 조성물은 금속 스캐빈저 또는 킬레이트제를 포함할 수 있다. 금속 스캐빈저 또는 킬레이트제는 DTPA, EDTA, EDDS, DFOA 또는 이의 조합을 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 금속 스캐빈저 또는 킬레이트제는 DTPA를 포함하고 EDTA는 부재할 수 있다. 일부 양태에서, 방사성약품 조성물에는 겐티신산 및/또는 겐티신산염이 부재할 수 있다(즉, 겐티신산 또는 겐티신산염 없음). 본 개시내용의 또 다른 양태는 아스코르브산 및 아세트산염 완충액 중 [177Lu]LuCl3, 약 463 내지 500 μg/mL PSMA I&T　전구체를 포함하는 반응 조성물이다. 본 개시내용의 또 다른 양태는 총 6 내지 8 mL의 용액 중 [177Lu]LuCl3, 약 463 내지 500 μg/mL PSMA I&T　전구체, 약 4 ml 0.4 M 아세트산나트륨, 약 1.6 mL 0.05 M 염산, 및 약 150 μl 20% L-아스코르브산을 포함하는 반응 조성물이다. 본 개시내용의 또 다른 양태는 아스코르브산 및 아세트산염 완충액 중 177Lu, 약 463 내지 1000 μg/mL PSMA I&T　전구체를 포함하는 반응 조성물이다. 일부 예에서, 반응 조성물은 61 GBq 이하의 177Lu 방사활성을 갖는다. 본 개시내용의 또 다른 양태는 용액 중 [177Lu]Lu-, PSMA I&T 전구체, 아스코르브산, 아세트산염 완충액, 염산 및 L-아스코르브산을 포함하는 반응 조성물이다. 일부 예에서, 반응 조성물은 296 GBq 이하(즉, 8,000 mCi 이하)의 177Lu 방사활성을 갖는다. 본 개시내용은 추가로 [177Lu]Lu-PSMA I&T 및 관련 물질(즉, 표지되지 않은 PSMA I&T 및 다른 금속으로 표지된 PSMA I&T)을 약 3 μg/ml 내지 약 16 μg/ml의 양으로, 아스코르브산을 약 25 mg/ml 내지 약 40 mg/ml의 농도로, 킬레이트제를 약 0.075 mg/ml 내지 0.15 mg/ml의 양으로 포함하는 주사용 [177Lu]Lu-PSMA I&T 용액을 포함하는 방사성약품 조성물에 관한 것으로, 용액의 pH는 약 3 내지 약 5이고, 조성물의 총 부피는 약 15 ml이며, 대상체에 대한 조성물 투여 시, 대상체는 낮은 수준의 혈액독성 및 신장독성을 유지한다. 본 개시내용은 또한 추가로 [177Lu]Lu-PSMA I&T 및 관련 물질(즉, 표지되지 않은 PSMA I&T 및 다른 금속으로 표지된 PSMA I&T)을 약 1 μg/ml 내지 약 8 μg/ml의 양으로, 아스코르브산을 약 25 mg/ml 내지 약 40 mg/ml의 농도로, 킬레이트제를 약 0.075 mg/ml 내지 0.15 mg/ml의 양으로 포함하는 주사용 [177Lu]Lu-PSMA I&T 용액을 포함하는 방사성약품 조성물에 관한 것으로, 용액의 pH는 약 3 내지 약 5이고, 조성물의 총 부피는 약 15 ml이며, 대상체에 대한 조성물 투여 시, 대상체는 낮은 수준의 혈액독성 및 신장독성을 유지한다. 본 개시내용은 또한 추가로 [177Lu]Lu-PSMA I&T 및 관련 물질(즉, 표지되지 않은 PSMA I&T 및 다른 금속으로 표지된 PSMA