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KR-20260061175-A - 자궁내막증 추적자

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Abstract

본 발명은 자궁내막증의 치료 및/또는 진단 용도의, FAP 표적화 리간드 및 효과기를 포함하는 접합체, 및 연관 방법과 키트에 관한 것이다.

Inventors

  • 고트하르트 마틴
  • 납 안나 빌레미나

Assignees

  • 스티흐팅 라드바우드 유니버시테어 메디쉬 센트룸

Dates

Publication Date
20260506
Application Date
20240830
Priority Date
20230831

Claims (15)

  1. 자궁내막증의 치료 및/또는 진단 용도의, FAP 표적화 리간드 및 효과기를 포함하는 접합체.
  2. 제1항에 있어서, 상기 FAP 표적화 리간드는 항체, FAP 억제제(FAP inhibitor, FAPI) 및 펩티드로 이루어진 군에서 선택되는, 접합체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 FAP 표적화 리간드 및 효과기 사이에 링커를 추가로 포함하는 접합체.
  4. 제3항에 있어서, 상기 링커는 방출 가능한 링커 또는 방출 가능하지 않은 링커인, 접합체.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서, 상기 링커는 산 불안정성 링커, 단백분해효소 민감성 링커, 광 불안정성 링커, 디메틸 링커, 또는 이황화물 포함 링커로 이루어진 군에서 선택되는, 접합체.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 효과기는 영상화제 및/또는 치료제인, 접합체.
  7. 제6항에 있어서, 상기 치료제는 광감작제 또는 세포독성제를 포함하는, 접합체.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 영상화제는 형광 또는 방사성 분자를 포함하는, 접합체.
  9. 제8항에 있어서, 상기 방사성 분자는 PET 방사성동위원소(양전자 방출기) 또는 SPECT 방사성동위원소(감마 방출기), 바람직하게는 68 Ga, 18 F, 11 C, 89 Zr, 64 CU, 99m Tc 또는 111 In을 포함하는, 접합체.
  10. 제9항에 있어서, 상기 PET 영상화제는 양전자 방출 방사성핵종, 바람직하게는 68 Ga, 18 F, 11 C, 89 Zr, 64 CU를 포함하는, 접합체.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 효과기는 킬레이트제에 부착된, 접합체.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 자궁내막증 병변 치료 용도의, 접합체.
  13. 자궁내막증 병변을 확인하는 방법으로서, i) 제6항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 접합체를 대상에게 도입하는 단계, ii) 자궁내막증 병변을 가시화하는 단계 를 포함하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, iii) 자궁내막증 병변을 제거하는 단계 를 추가로 포함하는 방법.
  15. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 접합체, 및 약물 투여 비히클과 사용설명서 중 적어도 하나를 포함하는 키트.

Description

자궁내막증 추적자 본 발명은 의약, 의료 영상 및 분자 생물학 분야에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 치료 및/또는 진단 방법에서의 사용을 위한 신규 자궁내막증 추적자에 관한 것이다. 자궁내막증은 가임기 여성의 10%에서 발생하는 만성 질환으로, 자궁강 밖에 위치한 자궁 외의 자궁내막 유사 조직이 생리, 성관계, 배변 및/또는 배뇨 시 극심하고 일상생활에 지장을 주는 통증을 유발한다. 자궁내막증 환자에서 흔히 만성 골반통과 불임이 발생된다. 이러한 만성 골반통은 종종 복부 팽만감, 메스꺼움, 피로감 및 때로는 우울증과 불안감을 수반한다. 자궁내막증은 여성의 초경 기간 동안 시작되어 폐경기까지 지속될 수 있으며, 이 때 자궁의 내막과 유사한 조직이 자궁강 밖에서 성장한다. 이는 골반 부위는 물론 신체의 다른 부위에서도 염증 및 흉터 조직(유착, 섬유화) 형성을 야기한다. 몇 가지 병변 유형이 설명되었는데, 표재성 자궁내막증은 주로 골반 복막에서 발견되고, 낭성 난소 자궁내막증(난소내막종)은 난소에서 발견되며, 심부 자궁내막증은 직장-질 중격, 방광 및 대장에서 발견되고, 드물게는 골반 밖에서도 자궁내막증이 발견된다. 자궁내막증의 원인은 알려져 있지 않으며, 자궁내막증은 예방하는 방법이나 확실한 치료법이 없다. 증상은 약물 및/또는, 일부 경우에는 수술로 치료될 수 있다. 자궁 외 병변의 수술 제거 및/또는 에스트로겐 감소에 초점을 맞춘 호르몬 억제요법, 예컨대 프로게스틴, 안드로겐, 생식선자극호르몬 방출호르몬(gonadotropin-releasing hormone, GnRH) 효능제 및 아로마타제 억제제가 현재 가장 좋은 기준 치료법이다. 그러나, 수술적 및 비수술적 접근법 모두 다양한 부작용과 높은 재발률과 연관된다. 예를 들어, 현재까지 자궁내막증 병변을 충분한 민감도와 특이도로 가시화하는 것을 가능하게 하는 신뢰할만한 영상화 절차가 없다는 점에서, 자궁내막증의 병변 또는 자궁내막증성 병변 제거는 복잡하다. 따라서, 환자들은 육안 검사로 수술을 받고 병변 확인을 받는다. 많은 병변들이 수술 동안 발견되지 않거나 간과될 수 있어서 제거되지 않을 수 있고, 이로 인해 무의미한 수술, 재수술 또는 질병의 지속이 이어진다. 따라서, 자궁내막증 병변의 탐지를 가능하게 하는 비침습적 영상화 절차가 요구되며, 이는 대부분의 경우에 있어서 완전한 수술 제거가 달성될 수 없는 현 상황에 대한 큰 개선이 될 것이다. 제1 양태에서, 자궁내막증의 치료 및/또는 진단 용도의, FAP 표적화 리간드 및 효과기를 포함하는 접합체가 제공된다. 제2 양태에서, 자궁내막증 병변을 확인하는 방법으로서, i) 본 명세서에 개시된 바와 같은 접합체를 대상에게 도입하는 단계, ii) 자궁내막증 병변을 가시화하는 단계 를 포함하는 방법이 제공된다. 제3 양태에서, 본 명세서에 개시된 바와 같은 접합체 및 약물 투여 비히클과 사용설명서 중 적어도 하나를 포함하는 키트가 제공된다. 정의 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 기술 및 과학 용어들은 본 개시내용이 속하는 기술분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 당업자는 본 발명의 실시에 사용될 수 있는, 본 명세서에 기재된 바와 유사하거나 균등한 많은 방법 및 재료를 인지할 것이다. 실제로, 본 발명은 상기 방법에 한정되지 않는다. 본 문서 및 청구범위에서, 동사 "포함하다" 및 그 활용형은 그 단어 앞에 오는 항목들을 포함하지만, 구체적으로 언급되지 않은 항목들이 배제되는 것은 아님을 의미하기 위한 비제한적인 의미로 사용된다. 또한, 단지 유일한 하나의 요소만이 존재하는 것으로 문맥상 명확히 요구되는 경우가 아닌 한, 단수("하나")로 어떤 요소를 지칭하는 것이 두 개 이상의 요소가 존재할 가능성을 배제하는 것은 아니다. 이에 따라, 단수("하나")는 일반적으로 "적어도 하나"를 의미한다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "및/또는"은 언급된 경우들 중 하나 이상이, 단독으로 또는 언급된 경우들 중 적어도 하나 내지 언급된 모든 경우와 조합되어 발생할 수 있음을 나타낸다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 "적어도"와 함께 사용된 특정 값은 그 특정 값 이상을 의미한다. 예를 들어, "적어도 2"는 "2 이상", 즉 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, ... 등과 동일한 것으로 이해된다. "약" 또는 "대략"이라는 단어가 수치와 함께 사용된 경우(예를 들어, 약 10), 바람직하게는 그 값은 주어진 값(10)에서 0.1% 더 많거나 더 적은 값일 수 있음을 의미한다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 "유효량"은 치료받지 않은 환자에 비해 질병의 증상을 완화하는 데 요구되는 작용제의 양이다. 치료적 처치를 위한, 예를 들어 치료 또는 의료 영상 목적으로 본 발명을 실시하는 데 사용되는 유효 작용제(들)의 유효량은 투여 방식, 대상의 연령, 체중 및 전반적인 건강 상태에 따라 달라진다. 결국은 담당 의사 또는 수의사가 적절한 양 및 투여 요법을 결정할 것이다. 이러한 양을 "유효량"이라고 지칭하며, 이는, 예를 들어 체중 1킬로그램당 유전체 복제 수(genome copies, GC)(GC/kg) 또는 투여량당 GC로 결정될 수 있다. 이에 따라, 본 개시내용의 맥락에서 약물의 투여와 관련하여, 질병 또는 병태에 "대해 유효하다"는 것은, 임상적으로 적절한 방식으로 투여했을 때 적어도 통계적으로 의미있는 비율의 환자에서 유익한 효과, 예컨대 증상 개선, 치유, 적어도 하나의 질병 징후 또는 증상의 감소, 수명 연장, 삶의 질 향상 또는 특정 유형의 질병 또는 병태 치료에 익숙한 의사가 일반적으로 긍정적으로 인식하는 기타 효과를 초래한다는 것을 나타낸다. 본 문서에 기재된 바와 같이 의약품으로서 물질의 용도는 상기 물질의 의약품 제조에서의 용도로도 해석할 수 있다. 유사하게, 물질이 치료에 사용되거나 의약품으로 사용된다면, 그 물질은 치료용 의약품 제조에도 사용될 수 있다. 본 명세서에 기재된 의약품으로 사용되는 제품은 치료 방법에 사용될 수 있으며, 이러한 치료 방법은 해당 용도의 제품의 투여를 포함한다. "상동성", "서열 동일성" 등의 용어는 본 명세서에서 상호 교환 가능하게 사용된다. 서열 동일성은 본 명세서에서 두 개 이상의 아미노산(폴리펩티드 또는 단백질) 서열 또는 두 개 이상의 핵산(폴리뉴클레오티드) 서열 간의 관계로 정의되며, 이는 서열 비교를 통해 결정된다. 당업계에서 "동일성" 및 "유사성"은 또한 경우에 따라, 해당 서열들의 문자열 간의 일치도에 의해 결정되는 바와 같은, 아미노산 또는 핵산 서열 간의 서열 관련도의 정도를 의미한다. "동일성" 및 "유사성"은 알려진 방법으로 쉽게 계산할 수 있다. "서열 동일성" 및 "서열 유사성"은 두 개의 펩티드 또는 두 개의 뉴클레오티드 서열을, 두 개의 서열의 길이에 따라 전역 또는 지역 정렬 알고리즘을 사용하여 정렬함으로써 결정될 수 있다. 유사한 길이의 서열은 바람직하게는 전체 길이에 걸쳐 서열을 최적으로 정렬하는 전역 정렬 알고리즘(예를 들어, 니들만 분쉬(Needleman Wunsch))을 사용하여 정렬되지만, 길이가 상당히 다른 서열은 바람직하게는 지역 정렬 알고리즘(예를 들어, 스미스 워터맨(Smith Waterman))을 사용하여 정렬된다. 서열들이 (예를 들어, GAP 또는 BESTFIT 프로그램을 기본 매개변수로 사용하여 최적으로 정렬했을 때) (아래 정의된 바와 같은) 최소 특정 백분비 이상의 서열 동일성을 공유할 때, 이들은 "실질적으로 동일"하거나 "본질적으로 유사"하다고 지칭될 수 있다. GAP는 니들만 및 분쉬 전역 정렬 알고리즘을 사용하여 두 개의 서열을 그의 전체 길이(전장)에 걸쳐, 일치 개수를 최대화하고 갭(gap) 개수를 최소화하여 정렬한다. 전역 정렬은 두 개의 서열이 유사한 길이를 갖는 경우 서열 동일성을 결정하는데 적합하게 사용된다. 대체로, GAP 기본 매개변수가 사용되며, 갭 생성 페널티 = 50(뉴클레오티드)/8(단백질) 및 갭 연장 페널티 = 3(뉴클레오티드)/2(단백질)이다. 뉴클레오티드의 경우 사용되는 기본 점수 행렬은 nwsgapdna이고, 단백질의 경우에는 기본 점수 행렬이 Blosum62이다(문헌[Henikoff & Henikoff, 1992, PNAS 89, 915-919]). 서열 정렬 및 서열 동일성 백분비에 대한 점수는 Accelrys Inc.(9685 Scranton Road, San Diego, CA 92121-3752 USA 소재)사에서 입수할 수 있는 GCG Wisconsin Package, 버전 10.3과 같은 컴퓨터 프로그램을 사용하거나, EmbossWIN 버전 2.10.0에서 프로그램 "니들(needle)"(니들만 분쉬 전역 알고리즘 사용) 또는 "워터(water)"(스미스 워터맨 지역 알고리즘 사용)와 같은 오픈 소스 소프트웨어를 사용하되, 상기 GAP의 경우에서와 동일한 파라미터를 사용하거나 기본 설정('니들' 및 '워터' 모두 및 단백질 및 DNA 정렬 모두에서, 기본 갭 열림 페널티는 10.0이고, 기본 갭 연장 페널티는 0.5이며, 기본 점수 행렬은 단백질의 경우 Blossum62이고, DNA의 경우 DNAFull임)을 사용하여 결정될 수 있다. 서열의 전체 길이가 상당히 다른 경우, 스미스 워터맨 알고리즘을 이용하는 것과 같은 국소 정렬이 바람직하다. 대안적으로, 유사성 또는 동일성 백분비는 FASTA, BLAST 등과 같은 알고리즘을 사용하여 공개 데이터베이스를 검색함으로써 결정될 수 있다. 이에 따라, 본 발명의 핵산 및 단백질 서열은 추가로, 예를 들어 다른 패밀리 구성원 또는 관련 서열을 식별하기 위하여 공개 데이터베이스를 검색하기 위한 "쿼리 서열"로 사용될 수 있다. 이러한 검색은 문헌[Altschul, at al. (1990) J. Mol. Biol. 215:403-10]의 BLASTn 및 BLASTx 프로그램(버전 2.0)을 사용하여 수행할 수 있다. BLAST 뉴클레오티드 검색은 본 발명의 산화환원효소 핵산 분자와 상동성인 뉴클레오티드 서열을 얻기 위하여 NBLAST 프로그램을 사용해서 점수 = 100, 단어 길이 = 12로