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KR-20260061180-A - 통증의 치료를 위한 TRPM3 조절제

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Abstract

약제학적으로 허용가능한 담체 및 치료적 유효량의 TRPM3 조절제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물이 개시되며, 약제학적 조성물은 경구 고체 성형 급속-분산성 제형의 형태이다. 또한, 통증의 치료를 필요로 하는 환자에서 통증을 치료하는 방법이 개시되며, 약제학적으로 허용가능한 담체 및 치료적 유효량의 TRPM3 조절제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 환자에 투여하는 단계를 포함하며, 약제학적 조성물은 경구 고체 성형 급속-분산성 제형의 형태이다.

Inventors

  • 코릭, 블라디미르
  • 레카, 아자야 쿠마르
  • 쿠마르, 라제쉬

Assignees

  • 바이오하벤 테라퓨틱스 리미티드
  • 카톨리에케 유니버시테이트 루벤

Dates

Publication Date
20260506
Application Date
20240807
Priority Date
20230807

Claims (20)

  1. 약제학적으로 허용가능한 담체 및 치료적 유효량의 TRPM3 조절제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물로서, 상기 약제학적 조성물은 경구 고체 성형 급속-분산성 제형(oral solid molded fast-dispersing dosage form)의 형태인, 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, TRPM3 조절제는 식 I: 에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이며, 여기서: R 1 은 -H, C 1 -C 3 알킬, C 1 -C 3 할로알킬, 시클로프로필, 또는 -(C=O)NH 2 이고; Q는 -O-R 2 또는 -N-R 3a R 3b 이며; R 2 는 -H, 또는 하나 이상의 -NH 2 , 카르보닐, 카르복실산, 하이드록실, C 3 -C 7 시클로알킬, 또는 C 3 -C 7 헤테로시클로알킬로 선택적으로 치환된 C 1 -C 3 알킬이고; R 3a 는 -H, C 3 -C 7 시클로알킬, C 3 -C 7 헤테로시클로알킬, 페닐, C 5 -C 7 헤테로아릴, C 1 -C 6 알킬, 또는 C 1 -C 6 헤테로알킬로서, 하나 이상의 카르보닐, 할로겐, 시아노, C 1 -C 5 알킬 또는 C 1 -C 5 헤테로알킬로 선택적으로 치환되고, 상기 C 1 -C 5 알킬 또는 C 1 -C 5 헤테로알킬은 하나 이상의 -NH 2 , 카르보닐, 카르복실산, 하이드록실, 시아노, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되며; 그리고 R 3b 는 -H 또는 C 1 -C 3 알킬이거나; 또는 R 3a 및 R 3b 는 함께 하나 이상의 -NH 2 , 카르보닐, 카르복실산, 하이드록실, 시아노, 할로겐, C 1 -C 3 알킬, 또는 C 1 -C 3 할로알킬로 선택적으로 치환된 C 3 -C 7 시클로알킬 또는 C 5 -C 7 헤테로아릴을 형성하며; 여기서 T가 -O-이고 U는 CR 4a R 4b 이거나, T가 CR 4a R 4b 이고 U는 -O-이고; R 4a 및 R 4b 는 독립적으로 -H 또는 C 1 -C 3 알킬이며; W는 C 1 -C 6 알킬, C 3 -C 10 시클로알킬, C 3 -C 10 헤테로시클로알킬, 페닐, 또는 C 5 -C 10 헤테로아릴로서, 할로겐, 카르보닐, 하이드록실, C 1 -C 3 알킬 또는 C 1 -C 3 헤테로알킬로 선택적으로 치환되고, 상기 C 1 -C 3 알킬 또는 C 1 -C 3 헤테로알킬은 하나 이상의 할로겐, 카르보닐, 하이드록실, 아제티딘, 옥세탄, 또는 시클로프로필로 선택적으로 치환되고; 및 R 5 및 R 6 은 독립적으로 -H, 할로겐, 시아노, C 1 -C 3 알킬, 또는 C 1 -C 3 할로알킬인, 약제학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서, R 1 은 F로 선택적으로 치환된 -CH 3 이며; Q는 -N-R 3a R 3b 이고; R 3a 는 또는 이며; R 3b 는 -H이고; T는 -O-이고 U는 -CH 2 -이며; 그리고 W는 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 및 이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 5-원 헤테로아릴, 또는 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 및 피라지닐로 이루어진 군으로부터 선택된 6-원 헤테로아릴로서, 5-원 헤테로아릴 및 6-원 헤테로아릴은 -F, -Cl, 선택적으로 -F로 치환된 C 1 -C 3 알킬, 또는 선택적으로 -F로 치환된 C 1 -C 3 알콕시로 선택적으로 치환된, 약제학적 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, TRPM3 조절제는 다음의 구조 중 어느 하나로 표시되는, 약제학적 조성물 .
  5. 제3항에 있어서, TRPM3 조절제는: (S)-N-(1-아미노-2-메틸-3-하이드록시-1-옥소프로판-2-일)-2-메틸-5-((2-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드; (S)-N-(1-아미노-3-하이드록시-1-옥소프로판-2-일)-2-메틸-5-((2-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드; 및 (S)-N-(1-아미노-2-메틸-3-하이드록시-1-옥소프로판-2-일)-2-(디플루오로메틸)-5-((2-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드 로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물인, 약제학적 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 담체로서 젤라틴을 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 젤라틴은 어류 젤라틴을 포함하는, 약제학적 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 충진제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 충진제는 만니톨을 포함하는, 약제학적 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 약 70-80 중량%의 TRPM3 조절제, 약 10-20 중량%의 젤라틴, 약 10-20 중량%의 충진제, 및 선택적으로 0.1-5.0 중량%의 향료를 포함하는, 약제학적 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 약 100 mg 내지 약 300 mg의 TRPM3 조절제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 단위 제형의 형태인, 약제학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 약 100 mg의 TRPM3 조절제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 약제학적 조성물.
  13. 제11항에 있어서, 약 150 mg의 TRPM3 조절제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 약제학적 조성물.
  14. 제11항에 있어서, 약 200 mg의 TRPM3 조절제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 약제학적 조성물.
  15. 제11항에 있어서, 약 250 mg의 TRPM3 조절제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 약제학적 조성물.
  16. 제11항에 있어서, 약 300 mg의 TRPM3 조절제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 약제학적 조성물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물은 유체(fluid)와 접촉된 후 1 내지 60초, 1 내지 30초, 1 내지 10초, 및 2 내지 8초 중에서 선택된 시간 간격 내에 붕해 또는 분산될 수 있는, 약제학적 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 유체는 타액(saliva)을 포함하는, 약제학적 조성물.
  19. 통증의 치료를 위한 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물의 용도.
  20. 통증의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물의 용도.

Description

통증의 치료를 위한 TRPM3 조절제 관련 출원에 대한 교차 참조 본 출원은 2023년 8월 7일에 출원된 미국 가출원 제63/518,020호에 대한 우선권을 주장하며, 이는 그 전체가 본원에 참조로 통합된다. 본 발명의 분야 통증 관련 장애를 치료하기 위한 TRPM3 조절제 및 이의 염의 방법 및 용도가 개시된다.　TRPM3 조절제를 포함하는 약제학적 조성물이 또한 개시되며, 이는 경구 고체 성형 급속-분산성 제형(oral solid molded fast-dispersing dosage form)을 포함한다. 일시적 수용체 전위 멜라스타틴 3(Transient receptor potential melastatin 3; TRPM3)은 유망한 약리학적 표적을 나타낸다. TRPM3은 후근(dorsal root) 및 삼차 신경절(trigeminal ganglia)로부터의 소직경(small-diameter) 감각 뉴런의 큰 하위 집단에서 발현되며, 열 감지에 관여한다. 뉴로스테로이드 프레그네놀론 설페이트(neurosteroid pregnenolone sulfate)는 TRPM3의 공지된 강력한 활성화제이다. 뉴로스테로이드 프레그네놀론 설페이트는 야생형 마우스에서 통증을 유발하였으나 TRPM3 녹아웃(knock-out) 마우스에서는 유발하지 않았다. 또한 최근에 완전 프로인트 보조제(complete Freund's adjuvant; CFA) 유발 염증 및 염증성 통증이 TRPM3 녹아웃 마우스에서 제거되는 것이 나타났다. TRPM3은 삼차신경혈관계(trigeminovascular system)에서 발현되는 칼슘 채널이며, 이는 신경원성 염증 및 통각수용체의 감작(sensitization)/활성화를 유도한다.　TRPM3 길항작용은 통각수용체 기능을 정상화하며, 따라서 TRPM3 길항제는 염증성 통증 및 편두통 통증과 같은 통증에 대항하기 위한 진통 약물로 사용될 수 있다.　추가로, TRPM3 유전자 돌연변이/변이체는 인간에서 편두통 위험 및 통증 민감성과 연관된다. 몇몇 TRPM3 길항제가 당업계에 공지되어 있다. 그러나, TRPM3 매개 장애, 보다 구체적으로 염증성 통증 및 편두통 통증과 같은 통증의 예방 또는 치료를 위한 신규하고 대안적인 및/또는 더 우수한 치료제에 대한 의학적 요구가 여전히 크다. 특정 유형의 통증에 대해 효능이 우수하고, 작용 발현이 빠르며, 부작용이 적거나 없고(오피오이드와 같은 중독 가능성이 없고, 독성이 없음) 및/또는 양호한 또는 우수한 약동학적 또는 동역학적 특성을 갖는 치료제가 매우 필요하다.　추가로, 이러한 치료제는 통증 또는 편두통을 겪는 개체에 의해 견딜 수 있는 속효성 형태로 전달될 필요가 있다.　편두통 환자는 종종 발작 중에 메스꺼움 및 음식 또는 액체 섭취에 대한 거부감으로 인해 기존의 경구 약물을 복용하는 데 어려움을 겪는 경우가 많다.　일 양태에서, 본 개시는 TRPM3 조절제의 경구 고체 성형 급속-분산성 및 용해성 제형을 제공한다. 이러한 형태는 물의 필요 또는 알약을 삼킬 필요 없이 복용할 수 있다는 장점이 있다. 본원에는 약제학적으로 허용가능한 담체 및 치료적 유효량의 TRPM3 조절제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물이 제공되며, 약제학적 조성물은 경구 고체 성형 급속-분산성 제형의 형태이다. 본원에는 또한 통증의 치료를 필요로 하는 환자에서 통증을 치료하는 방법이 제공되며, 염증성 통증 및 편두통 통증을 포함하고, 약제학적으로 허용가능한 담체 및 치료적 유효량의 TRPM3 조절제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 환자에 투여하는 단계를 포함하며, 약제학적 조성물은 경구 고체 성형 급속-분산성 제형의 형태이다. 일 구현예에서, 약제학적으로 허용가능한 담체 및 치료적 유효량의 TRPM3 조절제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물이 제공되며, 약제학적 조성물은 경구 고체 성형 급속-분산성 제형의 형태이다. 일 구현예에서, TRPM3 조절제는 식 I: 에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이며, 여기서: R1은 -H, C1-C3　알킬, C1-C3　할로알킬, 시클로프로필, 또는 -(C=O)NH2이고; Q는 -O-R2　또는 -N-R3aR3b이며; R2는 -H, 또는 하나 이상의 -NH2, 카르보닐, 카르복실산, 하이드록실, C3-C7　시클로알킬, 또는 C3-C7　헤테로시클로알킬로 선택적으로 치환된 C1-C3　알킬이고; R3a는 -H, C3-C7　시클로알킬, C3-C7　헤테로시클로알킬, 페닐, C5-C7　헤테로아릴, C1-C6　알킬, 또는 C1-C6　헤테로알킬로서, 하나 이상의 카르보닐, 할로겐, 시아노, C1-C5　알킬 또는 C1-C5　헤테로알킬로 선택적으로 치환되고, 상기 C1-C5　알킬 또는 C1-C5　헤테로알킬은 하나 이상의 -NH2, 카르보닐, 카르복실산, 하이드록실, 시아노, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되며; 그리고 R3b는 -H 또는 C1-C3　알킬이거나; 또는 R3a　및 R3b는 함께 하나 이상의 -NH2, 카르보닐, 카르복실산, 하이드록실, 시아노, 할로겐, C1-C3　알킬, 또는 C1-C3　할로알킬로 선택적으로 치환된 C3-C7　시클로알킬 또는 C5-C7　헤테로아릴을 형성하며; 여기서 T가 -O-이고 U는 CR4aR4b이거나, T가 CR4aR4b이고 U는 -O-이고; R4a　및 R4b는 독립적으로 -H 또는 C1-C3　알킬이며; W는 C1-C6　알킬, C3-C10　시클로알킬, C3-C10　헤테로시클로알킬, 페닐, 또는 C5-C10　헤테로아릴로서, 할로겐, 카르보닐, 하이드록실, C1-C3　알킬 또는 C1-C3　헤테로알킬로 선택적으로 치환되고, 상기 C1-C3　알킬 또는 C1-C3　헤테로알킬은 하나 이상의 할로겐, 카르보닐, 하이드록실, 아제티딘, 옥세탄, 또는 시클로프로필로 선택적으로 치환되고; 및 R5　및 R6은 독립적으로 -H, 할로겐, 시아노, C1-C3　알킬, 또는 C1-C3　할로알킬이다. 일 구현예에서, TRPM3 조절제는 식 I에 따른 화합물이며, 여기서: R1은 F로 선택적으로 치환된 -CH3이며; Q는 -N-R3aR3b이고; R3a는　 또는　이며; R3b는 -H이고; R5　및 R6은 -H이며; T는 -O-이고 U는 -CH2-이고; W는 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 및 이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 5-원 헤테로아릴, 또는 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 및 피라지닐로 이루어진 군으로부터 선택된 6-원 헤테로아릴로서, 5-원 헤테로아릴 및 6-원 헤테로아릴은 -F, -Cl, 선택적으로 -F로 치환된 C1-C3　알킬, 또는 선택적으로 -F로 치환된 C1-C3　알콕시로 선택적으로 치환된다. 일 구현예에서, TRPM3 조절제는: (S)-N-(1-아미노-2-메틸-3-하이드록시-1-옥소프로판-2-일)-2-메틸-5-((2-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드; (S)-N-(1-아미노-3-하이드록시-1-옥소프로판-2-일)-2-메틸-5-((2-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드; 및 (S)-N-(1-아미노-2-메틸-3-하이드록시-1-옥소프로판-2-일)-2-(디플루오로메틸)-5-((2-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드 로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다. 일 구현예에서, TRPM3 조절제는 본원의 표 1에 제시된 화합물로부터 선택된 화합물이다. 일 구현예에서, 약제학적 조성물은 담체로서 젤라틴을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 젤라틴 담체는 어류 젤라틴을 포함한다. 일 구현예에서, 약제학적 조성물은 충진제를 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 충진제는 당 알코올을 포함한다.　일 구현예에서, 충진제는 만니톨이다. 일 구현예에서, 약제학적 조성물은약 70-80 중량%의 TRPM3 조절제, 약 10-20 중량%의 젤라틴, 약 10-20 중량%의 충진제, 및 선택적으로 0.1-5.0 중량%의 향료를 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 약제학적 조성물은 단위 제형의 형태이며, 약 100 mg 내지 약 300 mg의 TRPM3 조절제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 일 구현예에서, 약제학적 조성물은 약 100 mg의 TRPM3 조절제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 일 구현예에서, 약제학적 조성물은 약 150 mg의 TRPM3 조절제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 일 구현예에서, 약제학적 조성물은 약 200 mg의 TRPM3 조절제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 일 구현예에서, 약제학적 조성물은 약 250 mg의 TRPM3 조절제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 일 구현예에서, 약제학적 조성물은 약 300 mg의 TRPM3 조절제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 일 구현예에서, 약제학적 조성물은 유체와 접촉된 후 1 내지 60초, 1 내지 30초, 1 내지 10초, 및 2 내지 8초 중에서 선택된 시간 간격 내에 붕해 또는 분산될 수 있다.　일 구현예에서, 유체는 타액(saliva)을 포함한다. 일 구현예에서, 통증의 치료를 필요로 하는 환자에서 통증을 치료하는 방법으로서, 약제학적으로 허용가능한 담체 및 치료적 유효량의 TRPM3 조절제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 환자에 투여하는 단계를 포함하며, 약제학적 조성물은 경구 고체 성형 급속-분산성 제형의 형태이다. 일 구현예에서, 약제학적으로 허용가능한 담체 및 치료적 유효량의 TRPM3 조절제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물의 통증의 치료를 위한 용도가 제공되며, 약제학적 조성물은 경구 고체 성형 급속-분산성 제형의 형태이다. 일 구현예에서, 약제학적 조성물의 통증의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 용도가 제공되며, 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체 및 치료적 유효량의 TRPM3 조절제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 약제학적 조성물은 경구 고체 성형 급속-분산성 제형의 형태이다. 일 구현예에서, 경구 고체 성형 급속-분산성 제형은 환자의 구강 내에서 용해되도록 환자에 경구 투여된다. 일 구현