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KR-20260061190-A - GvHD에 대한 3차 치료

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Abstract

본 개시는 적어도 두 가지 이전 요법 라인에 불응성인 대상체에서 중증 이식편 대 숙주 질환(GvHD)을 치료하기 위한 중간엽 계통 전구체 또는 줄기 세포 매개 방법에 관한 것이다.

Inventors

  • 이테스쿠 실비우
  • 헤이스 잭

Assignees

  • 메조블라스트 인터내셔널 에스에이알엘

Dates

Publication Date
20260506
Application Date
20240828
Priority Date
20230828

Claims (20)

  1. 필요로 하는 인간 대상체에서 이식편 대 숙주 질환(Graft versus Host Disease; GvHD)을 치료하는 방법으로서, 방법은 대상체에 중간엽 계통 전구체 또는 줄기 세포(MLPSC)를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하며, MLPSC를 3차 요법(third line of therapy)으로서 대상체에 투여하는, 방법.
  2. 인간 대상체에서 이식편 대 숙주 질환(GvHD)을 치료하기 위한 방법으로서, 방법은: i) 두 가지 요법 라인(two lines of therapy)에 실패한 GvHD를 갖는 대상체를 선택하는 단계; ii) 대상체에 중간엽 계통 전구체 또는 줄기 세포(MLPSC)를 포함하는 조성물을 투여하는 단계로서, MLPSC를 3차 요법으로서 대상체에 투여하는, 단계 를 포함하는, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 대상체는 스테로이드 및 2차 요법에 불응성(refractory)인, 방법.
  4. 제3항에 있어서, 2차 요법은 룩솔리티닙(ruxolitinib)인, 방법.
  5. 제3항에 있어서, 2차 요법은 생물학적 제제(biologic)인, 방법.
  6. 제5항에 있어서, 생물학적 제제는 알렘투주맙(alemtuzumab), 바실릭시맙(basiliximab) 또는 토실리주맙(tocilizumab)인, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물 내의 MLPSC는 IL2-Rα의 발현을 60% 이상 억제하며, IL2-Rα 발현의 억제는 다음 단계에 의해 결정되는, 방법: 배양 증식되고(culture expanded), 냉동보존되고, 해동된 MLPSC를 포함하는 세포 집단을 얻는 단계; 배양 배지에서 T 세포를 포함하는 세포 집단과 MLPSC를 공동 배양하는 단계; 및 IL2-Rα 발현의 억제 수준을 결정하는 단계.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 대상체에서 사망 위험을 감소시키는, 방법.
  9. 제8항에 있어서, 사망은 6개월 비-재발 사망(non-relapse mortality; NRM)인, 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 소아 대상체인, 방법.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 12세 이상인, 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 급성 이식편 대 숙주 질환(aGvHD)을 갖는, 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 다음 중 하나 이상으로 분류되는, 방법: - IBMTR 중증도 척도에 따른 등급 B, C, 또는 D; - 글럭스버그(Glucksberg) 중증도 척도에 따른 등급 II GvHD; - 글럭스버그 중증도 척도에 따른 등급 III/IV GvHD; - 미네소타 고위험 GvHD.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 만성 GvHD를 갖는, 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 다장기 침범(multi-organ involvement)을 갖는, 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 염증성 장질환(inflammatory bowel disease; IBD)을 갖는, 방법.
  17. 제16항에 있어서, IBD는 크론병(Crohn's disease) 또는 궤양성 대장염(ulcerative colitis)인, 방법.
  18. 제16항에 있어서, IBD는 크론병인, 방법.
  19. 제18항에 있어서, 크론병은 대상체의 직장 및/또는 결장에서 나타나는, 방법.
  20. 제16항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 IBD는 아달리무맙(adalimumab), 세르톨리주맙 페골(certolizumab pegol), 베돌리주맙(vedolizumab) 또는 우스테키누맙(Ustekinumab) 중 하나 이상에 불응성인, 방법.

Description

GvHD에 대한 3차 치료 본 개시는 적어도 두 가지 이전 요법 라인(two prior lines of therapy)에 불응성(refractory)인 대상체에서 중증 이식편 대 숙주 질환(Graft versus Host Disease; GvHD)을 치료하기 위한 중간엽 계통 전구체 또는 줄기 세포 매개 방법에 관한 것이다. 급성 및 만성 이식편 대 숙주 질환(GvHD)은 동종 줄기 세포 이식 후 비-재발 사망(non-relapse mortality; NRM)의 주요 원인인 면역학적 장애이다. 급성 GvHD는 환자의 40% 내지 60%에 영향을 미치며 피부, 간, 및 위장관을 표적으로 한다. GvHD는 특히 현재 승인된 요법에 불응성이 된 환자에서 중요한 미충족 임상적 수요로 남아 있다. 실제로, 이러한 환자에서 높은 수준의 사망률이 나타난다. 명백하게, 특히 결과가 좋지 않을 위험이 높은 대상체에서, GvHD를 치료하기 위한 미충족 치료적 요구가 당업계에 존재한다. 본 발명자들은 놀랍게도 중간엽 계통 전구체 또는 줄기 세포가 두 가지 이전 요법 라인에 실패한 대상체에서 GvHD를 치료하는 데 특히 효과적이라는 것을 확인하였다. 실제로, 3차 요법(third line of therapy)으로 MSC를 투여받은 GvHD 환자에서 생존율의 현저한 개선이 관찰되었다. 따라서, 제1 예에서, 본 개시는 필요로 하는 인간 대상체에서 이식편 대 숙주 질환(GvHD)을 치료하는 방법에 관한 것으로, 방법은 대상체에 중간엽 계통 전구체 또는 줄기 세포(MLPSC)를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 MLPSC는 3차 요법으로서 대상체에 투여된다. 다른 예에서, 본 개시는 인간 대상체에서 이식편 대 숙주 질환(GvHD)을 치료하기 위한 방법에 관한 것으로, 방법은 다음을 포함한다: i) 두 가지 요법 라인에 실패한 GvHD를 갖는 대상체를 선택하는 단계; ii) 대상체에 중간엽 계통 전구체 또는 줄기 세포(MLPSC)를 포함하는 조성물을 투여하는 단계로서, MLPSC를 3차 요법으로서 대상체에 투여하는, 단계. 일 예에서, 본 명세서에 개시된 방법에 따라 치료되는 대상체는 스테로이드 및 2차 요법에 불응성이다. 일 예에서, 2차 요법은 룩솔리티닙(ruxolitinib)이다. 일 예에서, 2차 요법은 생물학적 제제(biologic)이다. 예시적인 생물학적 제제는 알렘투주맙(alemtuzumab), 바실릭시맙(basiliximab) 또는 토실리주맙(tocilizumab)을 포함한다. 일 예에서, 조성물 내의 MLPSC는 IL-2Rα의 발현을 60% 이상 억제하며, 여기서 IL-2Rα 발현의 억제는 다음 단계에 의해 결정된다: 배양 증식되고(culture expanded), 냉동보존되고, 해동된 MLPSC를 포함하는 세포 집단을 얻는 단계; 배양 배지에서 T 세포를 포함하는 세포 집단과 MLPSC를 공동 배양하는 단계; 및 IL-2Rα 발현의 억제 수준을 결정하는 단계. 일 예에서, 치료는 대상체에서 사망 위험을 감소시킨다. 예를 들어, 사망은 6개월 비-재발 사망(NRM)일 수 있다. 일 예에서, 대상체는 소아 대상체이다. 일 예에서, 대상체는 12세 이상이다. 다른 예에서, 대상체는 급성 이식편 대 숙주 질환(aGvHD)을 갖는다. 다른 예에서, 대상체는 다음 중 하나 이상으로 분류된다: - IBMTR 중증도 척도에 따른 등급 B, C, 또는 D; - 글럭스버그(Glucksberg) 중증도 척도에 따른 등급 II GvHD; - 글럭스버그 중증도 척도에 따른 등급 III/IV GvHD; - 미네소타 고위험 GvHD. 일 예에서, 대상체는 만성 GvHD를 갖는다. 일 예에서, 대상체는 다장기 침범(multi-organ involvement)을 갖는다. 일 예에서, 대상체는 염증성 장질환(inflammatory bowel disease; IBD)을 갖는다. 한 예에서 IBD는 크론병(Crohn's disease) 또는 궤양성 대장염(ulcerative colitis)이다. 일 예에서, IBD는 크론병이다. 일 예에서, 크론병은 대상체의 직장 및/또는 결장에서 나타난다. 일 예에서, 대상체의 IBD는 아달리무맙(adalimumab), 세르톨리주맙 페골(certolizumab pegol), 베돌리주맙(vedolizumab) 또는 우스테키누맙(Ustekinumab) 중 하나 이상에 불응성이다. 일 예에서, 치료는 치료 개시 후 대상체가 적어도 28일 동안 생존할 확률을 증가시킨다. 일 예에서, 치료는 치료 개시 후 대상체가 적어도 100일, 바람직하게는 적어도 180일 동안 생존할 확률을 증가시킨다. 일 예에서, 치료는 치료 개시 후 대상체가 적어도 100일 동안 생존할 확률을 증가시킨다. 일 예에서, 대상체의 생존 확률은 MLPSC를 투여받지 않은 대상체에 비해 증가된다. 일 예에서, 대상체가 생존할 확률은 치료 개시 후 40% 초과, 50% 초과, 또는 바람직하게는 60% 초과이다. 일 예에서, 대상체가 생존할 확률은 치료 개시 후 40% 초과이다. 일 예에서, 대상체가 생존할 확률은 치료 개시 후 50% 초과이다. 일 예에서, 대상체가 생존할 확률은 치료 개시 후 60% 초과이다. 일 예에서, 대상체가 생존할 확률은 치료 개시 후 약 30% 내지 약 80%이다. 일 예에서, 대상체가 생존할 확률은 치료 개시 후 약 40% 내지 약 70%이다. 일 예에서, 대상체가 생존할 확률은 치료 개시 후 약 50% 내지 약 65%이다. 일 예에서, 대상체가 생존할 확률은 치료 개시 후 약 60% 내지 약 70%이다. 일 예에서, MLPSC는 STRO-1+인 MLPSC 집단으로부터 배양 증식된다. 예를 들어, STRO-1+인 MLPSC 집단은 약 0.1% 내지 75%의 STRO-1+ 세포를 포함할 수 있다. 일 예에서, MLPSC는 중간엽 줄기 세포(MSC)이다. 일 예에서, 조성물은 Plasma-Lyte A, 디메틸 설폭사이드(DMSO), 인간 혈청 알부민(HSA)을 추가로 포함한다. 일 예에서, 조성물은 6.68x106개 초과의 생존 세포/mL를 포함한다. 일 예에서, 조성물은 정맥 내로 투여된다. 일 예에서, 대상체는 적어도 2회의 용량을 투여받는다. 일 예에서, 치료는 4주 동안 주 2회의 용량을 투여하는 단계를 포함한다. 다른 예에서, 치료는 8주 동안 주 2회의 용량을 투여하는 단계를 포함한다. 일 예에서, 용량은 적어도 3일 간격으로 투여된다. 도 1: 코르티코스테로이드 및 룩솔리티닙을 포함한 2차 제제 실패 후 3차 치료로서 MSC로 치료받은 급성 GVHD 환자 71명에 대한 100일차까지의 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 생존 추정치. 도 2: 3차 치료로서 MSC로 치료받고 28일차 반응 또는 무반응을 근거로 층화된 급성 GVHD 환자 71명에 대한 100일차까지의 카플란-마이어 생존 추정치. 도 3: 스테로이드-불응성 급성 GvHD를 갖는 18세 미만의 소아에서 2차 치료(n=54) 또는 3차 치료(n=35)로 제공된 MSC에 대한 100일차까지의 카플란-마이어 생존 추정치. 일반적인 기술 및 정의 달리 구체적으로 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 당업자(예를 들어, 세포 배양, 분자 생물학, 줄기 세포 배양, 면역학, 임상 연구, 일반 의학, 및 생화학 분야)가 통상적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 갖는 것으로 간주되어야 한다. 달리 지시되지 않는 한, 본 개시에 활용된 세포 배양 기술 및 분석법은 당업자에게 잘 알려진 표준 절차이다. 이러한 기술은 J. Perbal, A Practical Guide to Molecular Cloning, John Wiley and Sons (1984), J. Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbour Laboratory Press (1989), T.A. Brown (editor), Essential Molecular Biology: A Practical Approach, Volumes 1 and 2, IRL Press (1991), D.M. Glover and B.D. Hames (editors), 및 F.M. Ausubel et al. (editors), Current Protocols in Molecular Biology, Greene Pub. Associates and Wiley-Interscience (1988, 현재까지의 모든 업데이트 포함), Ed Harlow and David Lane (editors) Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbour Laboratory, (1988), 및 J.E. Coligan et al. (editors) Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons (현재까지의 모든 업데이트 포함)와 같은 문헌 전반에 걸쳐 기재되고 설명되어 있다. "및/또는"이라는 용어, 예를 들어 "X 및/또는 Y"는 "X 및 Y" 또는 "X 또는 Y" 중 어느 하나를 의미하는 것으로 이해되어야 하며, 두 의미 모두에 대해 또는 두 의미 중 어느 하나에 대해 명시적인 뒷받침을 제공하는 것으로 간주되어야 한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "약"이라는 용어는 반대로 언급되지 않는 한 지정된 값의 +/- 10%, 보다 바람직하게는 +/- 5%를 지칭한다. "수준" 및 "양"이라는 용어는 세포 조제물 내의 특정 물질의 양을 정의하기 위해 사용된다. 예를 들어, 특정 농도, 중량, 백분율(예를 들어, v/v%) 또는 비율이 특정 물질의 수준을 정의하기 위해 사용될 수 있다. 일 예에서, 수준은 배양 조건 하에서 본 명세서에 개시된 세포에 의해 특정 마커가 얼마나 많이 발현되는지의 관점에서 표현된다. 일 예에서, 발현은 세포 표면 발현을 나타낸다. 다른 예에서, 수준은 배양 조건 하에서 본 명세서에 기재된 세포로부터 그들의 배양 배지로 특정 마커가 얼마나 많이 방출되는지의 관점에서 표현된다. 일 예에서, 특정 마커의 수준은 배양 조건 하에서 결정된다. "배양 조건"이라는 용어는 배양 중 성장하는 세포