KR-20260061193-A - 약물 전달 물질 및 이의 응용

Abstract

본 발명은 약물 전달 물질 및 이의 응용에 관한 것이다. 구체적으로 지질 성분을 포함하는 나노입자 조성물을 제공하며, 지질 성분은 화학식 (Ⅰ) 화합물을 포함한다. 본 발명의 나노입자 조성물은 투여 부위에서만 전달된다.

Inventors

• 추이 즈핑
• 류 샤오화
• 왕 쑹리
• 천 위안위안
• 쑨 쓰졔

Assignees

• 디에스씨아이랩 컴퍼니 리미티드

Dates

Publication Date

20260506

Application Date

20240815

Priority Date

20230817

Claims (10)

1. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염 또는 이성질체로서, 상기 식에서, R 1 은 H 또는 C1-C8 알킬기이고, R 2 는 C1-10 알킬기, C3-C18 디에닐기이고, R 3 은 H 또는 R 1 -R8 알킬기이고, R 4 는 C1-10 알킬기, C3-C18 디에닐기이고, R 5 는 C1-C14 알킬기, C2-C14 알케닐기, 또는 이고, M은 O 또는 N이고, t는 3 내지 7의 정수이고, R 6 은 H 또는 C1-10 알킬기이고, R 7 은 C1-10 알킬기, C3-C18 디에닐기이고, 바람직하게는, R 1 과 R 3 은 동일하고, R 2 와 R 4 는 동일한 것을 특징으로 하는, 화합물 또는 이의 염 또는 이성질체.
2. 제1항에 있어서, R 1 은 H이고 R 2 는 C6-10 알킬기 또는 C14-C18 디에닐기며, 또는, R 1 은 C4-C8 알킬기이고 R 2 는 C4-C8 알킬기이며, 및/또는 R 3 은 H이고 R 4 는 C6-10 알킬기 또는 C14-C18 디에닐기이며, 또는, R 3 은 C4-C8 알킬기이고 R 4 는 C4-C8 알킬기인 것을 특징으로 하는, 화합물 또는 이의 염 또는 이성질체.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R 5 는 C1-C4 알킬기, C10-C14 알킬기, C10-C14 알케닐기, 또는 이고, M은 O 또는 N이고, t는 3 또는 7이고, R 6 은 C4-C8 알킬기이고 R 7 은 C4-C8 알킬기이며, 또는, R 6 은 H이고 R 7 은 C14-C18 디에닐기인 것을 특징으로 하는, 화합물 또는 이의 염 또는 이성질체.
4. 지질 성분을 포함하는 나노입자 조성물로서, 상기 지질 성분은 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 염 또는 이성질체를 포함하고, 바람직하게는, 상기 지질 성분은 인지질, PEG 지질, 구조 지질을 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 나노입자 조성물.
5. 제4항에 있어서, 상기 나노입자 조성물은 치료제 및/또는 예방제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 나노입자 조성물.
6. 제4항 또는 제5항에 따른 나노입자 조성물 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
7. 세포에서 폴리펩티드를 생산하는 비치료 방법으로서, 상기 방법은 세포를 나노입자 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하고, 상기 조성물은 (1) 인지질, PEG 지질, 구조 지질, 및 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 염 또는 이성질체를 포함하는 지질 성분, 및 (2) 상기 폴리펩티드를 코딩하는 mRNA를 포함하며, 이를 통해 상기 mRNA는 세포에서 번역되어 폴리펩티드를 생산할 수 있으며, 바람직하게는, 상기 세포는 포유동물 세포인 것을 특징으로 하는, 방법.
8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 염 또는 이성질체를 제조하는 방법 또는 제4항 또는 제5항에 따른 나노입자 조성물을 제조하는 방법.
9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 염 또는 이성질체, 및/또는 제4항 또는 제5항에 따른 나노입자 조성물의 질환 또는 병증을 치료 또는 예방하는 약물의 제조에서의 용도로서, 바람직하게는, 상기 약물은 국소 작용 약물이고, 바람직하게는, 상기 나노입자 조성물 또는 화학식 (Ⅰ) 화합물에 의해 형성된 나노입자 조성물은 치료제 및/또는 예방제를 국소로 전달하는 데 사용되며, 바람직하게는, 상기 질환 또는 병증은 치료제 및/또는 예방제의 국소 전달로부터 이익을 얻는 질환 또는 병증인 것을 특징으로 하는, 용도.
10. 제9항에 따른 용도로서, 상기 국소는 기관이고, 바람직하게는 심장, 간, 비장, 신장 또는 폐이거나, 또는 상기 국소는 조직이고, 바람직하게는 근육 또는 골인 것을 특징으로 하는, 용도.

Description

약물 전달 물질 및 이의 응용 본 발명은 생물 의약 분야에 관한 것으로, 구체적으로 약물 전달 물질 및 이의 응용에 관한 것이다. 지질류 재료 및 이의 유도체는 우수한 생체적합성 및 RNA에 대한 비교적 우수한 봉입률로 인해 RNA의 체내 전달에 광범위하게 연구 및 응용되고 있다. RNA는 안전하고 효과적이며, 유전 질환의 새로운 요법, 기능성 단백질 및 항체 발현, 백신 또는 유전자 편집의 개발 측면에서 우수한 응용 전망을 가지고 있다. 현재 상용화된 지질 전달 담체(BioNTech의 BNT162b2 및 Moderna의 mRNA-1273)는 다양한 투여 경로(정맥, 피하, 근육 주사)에서 모두 간에 표적 단백질을 대량 발현하여, 간외 병소 응용에 잠재적 독성 부작용이 있어, 임상 전환 및 응용에서 불리하다. 따라서 국소 발현 특이성을 가진 LNP 전달 담체를 개발하면 현재 난치성 또는 불치성 질환을 치료하기 위한 완전히 새로운 개발 플랫폼을 제공할 수 있으며, RNA 요법의 임상 응용을 크게 확대할 수 있다. 본 발명의 제1 양태는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염 또는 이성질체를 제공하고, 상기 식에서, R1은 H 또는 C1-C8 알킬기이고, R2는 C1-10 알킬기, C3-C18 디에닐기이고, R3은 H 또는 R1-R8 알킬기이고, R4는 C1-10 알킬기, C3-C18 디에닐기이고, R5는 C1-C14 알킬기, C2-C14 알케닐기, 또는 이고, M은 O 또는 N이고, t는 3 내지 7의 정수이고, R6은 H 또는 C1-10 알킬기이고, R7은 C1-10 알킬기, C3-C18 디에닐기이다. 하나 이상의 실시방안에서, R1과 R3은 동일하고, R2와 R4는 동일하다. 하나 이상의 실시방안에서, R1은 H이고, R2는 C6-10 알킬기 또는 C14-C18 디에닐기이다. 하나 이상의 실시방안에서, R1은 C4-C8 알킬기이고, R2는 C4-C8 알킬기이다. 하나 이상의 실시방안에서, R3은 H이고, R4는 C6-10 알킬기 또는 C14-C18 디에닐기이다. 하나 이상의 실시방안에서, R3은 C4-C8 알킬기이고, R4는 C4-C8 알킬기이다. 하나 이상의 실시방안에서, R5는 C1-C4 알킬기, C10-C14 알킬기, C10-C14 알케닐기, 또는 이고, M은 O 또는 N이고, t는 3 또는 7이고, R6은 C4-C8 알킬기이고 R7은 C4-C8 알킬기이며, 또는, R6은 H이고 R7은 C14-C18 디에닐기이다. 하나 이상의 실시방안에서, R1은 H이고, R2는 C6-10 알킬기이며, R1과 R3은 동일하고, R2와 R4는 동일하며, R5는 C10-C14 알킬기, C10-C14 알케닐기 또는 이고, M은 O 또는 N이고, t는 7이며, R6은 C4-C8 알킬기이고 R7은 C4-C8 알킬기이다. 하나 이상의 실시방안에서, R1은 H이고, R2는 C14-C18 디에닐기이며, R1과 R3은 동일하고, R2와 R4는 동일하며, R5는 이고, M은 O이고, t는 3이며, R6은 H이고, R7은 C14-C18 디에닐기이다. 바람직하게는, R7과 R2는 동일하다. 하나 이상의 실시방안에서, R1은 C4-C8 알킬기이고, R2는 C4-C8 알킬기이며, R1과 R3은 동일하고, R2와 R4는 동일하며, R5는 C1-C4 알킬기, 이고, M은 O이고, t는 3이며, R6은 H이고, R7은 C14-C18 디에닐기이다. 하나 이상의 실시방안에서, 각각의 알킬기는 n-알킬기이다. 하나 이상의 실시방안에서, R2, R4, R7이 C14-C18 디에닐기일 때, C14-C18 디에닐기의 알케닐기는 7번 내지 14번 탄소 중 어느 2개의 탄소 상에 위치한다. 하나 이상의 실시방안에서, 알케닐기는 P 및 P+3번 탄소 상에 위치하고, P는 7 내지 11이다. 하나 이상의 실시방안에서, C14-C18 디에닐기는 14 내지 18개 탄소를 가진 9,12-디에닐기이다. 하나 이상의 실시방안에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 15, 15A 내지 15F 중 어느 하나와 같다. 본 발명은 지질 성분을 포함하는 나노입자 조성물을 더 제공하고, 지질 성분은 본원의 어느 하나의 실시방안에 따른 화합물(예를 들어, 화학식 (Ⅰ) 화합물)을 포함한다. 하나 이상의 실시방안에서, 지질 성분은 인지질(예를 들어, 다중 불포화 지질), PEG 지질, 구조 지질을 더 포함한다. 하나 이상의 실시방안에서, 나노입자 조성물은 치료제 및/또는 예방제를 더 포함한다. 본 발명은 약학적 조성물을 더 제공하며, 이는 본원의 어느 하나의 실시방안에 따른 나노입자 조성물 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다. 약학적 조성물은 국소 작용 약학적 조성물이다. 본 발명은 치료제 및/또는 예방제를 세포에 전달하는 방법을 더 제공하며, 방법은 피험자에게 나노입자 조성물을 투여(예를 들어, 주사)하는 단계를 포함하고, 조성물은 (1) 인지질(예를 들어, 다중 불포화 지질), PEG 지질, 구조 지질, 및 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 지질 성분, 및 (2) 치료제 및/또는 예방제를 포함하고, 여기에서 투여는 세포를 나노입자 조성물과 접촉시키는 것을 포함하며, 이를 통해 치료제 및/또는 예방제를 세포에 전달한다. 하나 이상의 실시방안에서, 치료제 및/또는 예방제는 폴리뉴클레오티드이다. 하나 이상의 실시방안에서, 치료제 및/또는 예방제는 mRNA이다. 하나 이상의 실시방안에서, 세포는 포유동물 세포이다. 하나 이상의 실시방안에서, 전달은 국소(전신이 아닌) 전달이다. 하나 이상의 실시방안에서, 세포는 투여 부위 부근의 세포이다. 하나 이상의 실시방안에서, 세포는 투여 부위의 동일한 기관 또는 조직의 세포이다. 기관 또는 조직은 예를 들어, 심장, 간, 비장, 폐, 근육 또는 대퇴골이다. 하나 이상의 실시방안에서, 피험자는 포유동물, 예를 들어, 인간이다. 본 발명은 세포에서 폴리펩티드를 생산하는 방법을 더 제공하며, 방법은 세포를 나노입자 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하고, 조성물은 (1) 인지질(예를 들어, 다중 불포화 지질), PEG 지질, 구조 지질, 및 본원의 어느 하나의 실시방안에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염 또는 이성질체를 포함하는 지질 성분, 및 (2) 폴리펩티드를 코딩하는 mRNA를 포함하여, mRNA가 세포에서 번역되어 폴리펩티드를 생산할 수 있다. 하나 이상의 실시방안에서, 세포는 포유동물 세포이다. 본 발명은 국소(전신이 아닌) 치료제 및/또는 예방제 투여를 통해 포유동물(예를 들어, 인간)의 질환 또는 병증을 치료하거나, 치료제 및/또는 예방제를 국소적으로 작용하게 하는 방법을 더 제공하며, 방법은 포유동물에 나노입자 조성물의 치료 유효량을 국소 투여(예를 들어, 주사)하는 단계를 포함하고, 나노입자 조성물은 (1) 인지질(예를 들어, 다중 불포화 지질), PEG 지질, 구조 지질, 및 본원의 어느 하나의 실시방안에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염 또는 이성질체를 포함하는 지질 성분, 및 (2) 치료제 및/또는 예방제(예를 들어, mRNA 또는 siRNA)를 포함한다. 하나 이상의 실시방안에서, 질환 또는 병증은 단백질 또는 폴리펩티드의 기능 장애 또는 이상의 질환 또는 병증이다. 하나 이상의 실시방안에서, 질환 또는 병증은 희귀 질환, 감염성 질환, 암 및 증식성 질환, 유전 질환(예를 들어, 낭성 섬유증), 자가면역 질환, 당뇨병, 신경퇴행성 질환, 심혈관 질환, 신혈관 질환, 및 대사성 질환으로부터 선택된다. 본 발명은 치료제 및/또는 예방제를 포유동물에 국소(전신이 아닌) 전달하는 방법을 더 제공하며, 방법은 피험자(예를 들어, 포유동물)에 나노입자 조성물을 투여하는 단계를 포함하고, 조성물은 (1) 인지질, PEG 지질, 구조 지질 및 본원의 어느 하나의 실시방안에 따른 화학식 (Ⅰ) 화합물 또는 이의 염 또는 이성질체를 포함하는 지질 성분 및 (2) 치료제 및/또는 예방제(예를 들어, mRNA 또는 siRNA)를 포함하고, 여기에서 투여는 포유동물 세포를 나노입자 조성물과 접촉시키는 것을 포함하며, 이를 통해 치료제 및/또는 예방제를 포유동물 국소에 전달한다. 하나 이상의 실시방안에서, 국소는 표적 기관 또는 조직, 예를 들어, 심장, 간, 비장, 폐, 근육 또는 대퇴골이다. 본 발명은 본원에 따른 화학식 (Ⅰ) 화합물을 제조하는 방법 또는 본원에 따른 나노입자 조성물을 제조하는 방법을 더 제공한다. 질환 또는 병증을 치료 또는 예방하는 국소 작용 약물 제조에서 본원의 어느 하나의 실시방안에 따른 화학식 (Ⅰ) 화합물 또는 이의 염 또는 이성질체, 또는 본원의 어느 하나의 실시방안에 따른 나노입자 조성물의 용도를 더 제공한다. 하나 이상의 실시방안에서, 질환 또는 병증은 치료제 및/또는 예방제의 국소(전신이 아닌) 전달로부터 이익을 얻는 질환 또는 병증이다. 하나 이상의 실시방안에서, 약물은 치료제 및/또는 예방제를 국소(전신이 아닌) 전달하는 약물이다. 하나 이상의 실시방안에서, 나노입자 조성물 또는 화학식 (Ⅰ) 화합물로 형성된 나노입자 조성물은 치료제 및/또는 예방제를 국소(전신이 아닌)로 전달하는 데 사용된다. 하나 이상의 실시방안에서, 국소는 표적 기관 또는 조직, 예를 들어, 심장, 간, 비장, 폐, 근육 또는 대퇴골이다. 도 1은 화합물 15의 핵자기공명 수소 스펙트럼이다. 도 2는 화합물 15의 질량 스펙트럼이다. 도 3은 화합물 15A의 핵자기공명 수소 스펙트럼이다. 도 4는 화합물 15A의 질량 스펙트럼이다. 도 5는 화합물 15B의 핵자기공명 수소 스펙트럼이다. 도 6은 화합물 15B의 질량 스펙트럼이다. 도 7은 화합물 15C의 핵자기공명 수소 스펙트럼이다. 도 8은 화합물 15C의 질량 스펙트럼이다. 도 9는 LNP 입경 분포도이다. SM-102 LNP-1 입경 92.38±1.639 nm, PDI 0.035±0.022; SM-102 LNP-2 입경 68.53±1.003 nm, PDI 0.053±0.027; 15 LNP-1 입경 87.34±2.507 nm, PDI 0.054±0.017; 15 LNP-2 입경 64.42±0.7681 nm, PDI 0.107±0.037; 15A LNP 입경 73.84±0.94 nm, PDI 0.036±0.028; 15B LNP 입경 7