Search

KR-20260061203-A - 거대고리 화합물 및 그 용도

KR20260061203AKR 20260061203 AKR20260061203 AKR 20260061203AKR-20260061203-A

Abstract

본 개시는 거대고리 화합물 및 그 용도에 관한 것이다. 구체적으로, 본 개시는 하기 식 (I)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며, 여기서 R 1 ~R 3 , Z 1 ~Z 3 , K 1 ~K 12 및 X 1 ~X 3 은 명세서에서 정의된 바와 같다. (I)

Inventors

  • 런, 원밍
  • 주, 링지엔
  • 왕, 디안루
  • 황, 지안
  • 랴오, 청

Assignees

  • 지앙수 헨그루이 파마슈티컬스 컴퍼니 리미티드
  • 상하이 센후이 메디슨 컴퍼니 리미티드

Dates

Publication Date
20260506
Application Date
20240830
Priority Date
20230901

Claims (19)

  1. 식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, , 상기 식에서, R 1 , R 2 및 R 3 은 각각 독립적으로 -COOH, -P(O)(OH) 2 또는 -P(O)(R 4 )(OH)로부터 선택되고, R 4 는 수소 또는 C 1-4 알킬로부터 선택되며; X 1 , X 2 , X 3 은 각각 독립적으로 L-Y로부터 선택되되, L은 치환 또는 비치환된 C 1-6 알킬렌으로부터 선택되며, Y는 -COOH, -CONH 2 , -CONR 5 R 6 또는 -NR 7 COR 8 로부터 선택되고; R 5 는 수소, C 1-6 알킬 또는 C 1-6 히드록시알킬로부터 선택되고, R 6 은 C 1-6 알킬 또는 C 1-6 히드록시알킬로부터 선택되며, R 5 와 R 6 중 적어도 하나는 C 1-6 히드록시알킬이고; R 7 은 수소, C 1-6 알킬 또는 C 1-6 히드록시알킬로부터 선택되고, R 8 은 C 1-6 알킬 또는 C 1-6 히드록시알킬로부터 선택되며, R 7 과 R 8 중 적어도 하나는 C 1-6 히드록시알킬이고; Z 1 은 CR 9 로부터 선택되며; Z 2 는 CR 10 으로부터 선택되고; R 9 , R 10 은 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 아미노, 시아노, C 1-6 알킬, C 1-6 알콕시, 3 내지 6원 시클로알킬, 3 내지 6원 시클로알콕시, 3 내지 6원 헤테로시클로알킬, 3 내지 6원 헤테로시클로알콕시, 6원 아릴 또는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알콕시, 헤테로시클로옥시, 아릴 또는 헤테로아릴은 선택적으로 하나 이상의 R 1A 에 의해 치환되며, R 1A 는 각각 독립적으로 할로겐, 히드록시, 옥소, 니트로, 시아노, 아미노, C 1-6 알킬 또는 C 1-6 알콕시로부터 선택되고, R 9 와 R 10 은 동시에 수소가 아니거나; 또는, R 9 , R 10 은 인접한 탄소 원자와 함께 6원 아릴 또는 5-6원 헤테로아릴을 형성하고, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 선택적으로 하나 이상의 R 1B 에 의해 치환되며, R 1B 는 각각 독립적으로 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 치환 또는 비치환된 C 1-6 알킬 또는 치환 또는 비치환된 C 1-6 알콕시로부터 선택되고; Z 3 은 CH 또는 N으로부터 선택되며; K 1 내지 K 12 는 독립적으로 수소, C 1-6 알킬 또는 C 1-6 히드록시알킬로부터 선택되거나; 또는, K 1 은 K 2 와 3 내지 6원 치환 또는 비치환된 탄소고리를 형성하거나, K 3 또는 K 4 는 K 5 또는 K 6 과 3 내지 6원 치환 또는 비치환된 탄소고리를 형성하거나, K 7 또는 K 8 은 K 9 또는 K 10 과 3 내지 6원 치환 또는 비치환된 탄소고리를 형성하거나, K 11 은 K 12 와 3 내지 6원 치환 또는 비치환된 탄소고리를 형성하는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  2. 제1항에 있어서, R 1 , R 2 및 R 3 은 -COOH로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Z 3 은 N으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Z 1 은 CR 9 로부터 선택되고, R 9 는 할로겐, C 1-6 알킬, C 1-6 알콕시, 6원 아릴 또는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되며, 상기 알킬, 알콕시, 아릴 또는 헤테로아릴은 선택적으로 하나 이상의 R 1A 에 의해 치환되고, R 1A 는 제1항에서 정의된 바와 같으며; 나아가, 바람직하게는, R 9 는 염소, 불소, 메톡시, 에톡시 또는 페닐인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항 또는 제4항에 있어서, 식 I로 표시되는 화합물은 하기와 같고, 상기 식에서, R 1 ~R 3 , Z 2 , K 1 ~K 12 , 및 X 1 ~X 3 은 제1항에서 정의된 바와 같은, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Z 2 는 CR 10 으로부터 선택되고, R 10 은 수소, 할로겐, C 1-6 알킬, C 1-6 알콕시, 6원 아릴 또는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되며, 상기 알킬, 알콕시, 아릴 또는 헤테로아릴은 선택적으로 하나 이상의 R 1A 에 의해 치환되고, R 1A 는 제1항에서 정의된 바와 같으며; 나아가, 바람직하게는, R 10 은 수소, 염소, 불소, 메톡시, 에톡시 또는 페닐인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R 9 , R 10 은 인접한 탄소 원자와 함께 6원 아릴을 형성하고, 상기 아릴은 선택적으로 하나 이상의 R 1B 에 의해 치환되며, R 1B 는 제1항에서 정의된 바와 같은, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제1항 또는 제7항에 있어서, 식 I로 표시되는 화합물은 하기와 같고, , 상기 식에서, n=0-4 사이의 정수이고; R 1 ~R 3 , K 1 ~K 12 , X 1 ~X 3 및 R 1B 는 제1항에서 정의된 바와 같은, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, X 1 , X 2 , X 3 은 각각 독립적으로 L-Y로부터 선택되되, L은 치환 또는 비치환된 C 1-3 알킬렌으로부터 선택되며, Y는 -COOH, -CONH 2 로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, X 1 , X 2 , X 3 은 각각 독립적으로 L-Y로부터 선택되되, L은 치환 또는 비치환된 C 1-3 알킬렌으로부터 선택되며, Y는 -CONR 5 R 6 또는 -NR 7 COR 8 로부터 선택되되, R 5 는 수소 또는 메틸로부터 선택되며, R 6 은 C 1-6 히드록시알킬로부터 선택되고, R 7 은 수소 또는 메틸로부터 선택되며, R 8 은 C 1-6 히드록시알킬로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제1항 또는 제10항에 있어서, R 6 은 C 2-6 히드록시알킬로부터 선택되고, 바람직하게는 -CH 2 CH 2 OH, -CH(OH)CH 2 OH, -CH(CH 2 OH) 2 , -CH 2 (CHOH) p CH 2 OH 또는 -C(CH 2 OH) 3 이고, p는 1 내지 4 사이의 정수인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  12. 제1항 또는 제10항에 있어서, R 8 은 C 2-6 히드록시알킬로부터 선택되고, 바람직하게는 -CH 2 CH 2 OH, -CH(OH)CH 2 OH, -CH(CH 2 OH) 2 , -CH 2 (CHOH) p CH 2 OH 또는 -C(CH2OH) 3 이며, p는 1 내지 4 사이의 정수인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  13. 제1항 또는 제10항에 있어서, X 1 , X 2 , X 3 은 각각 독립적으로 L-Y로부터 선택되되, L은 치환 또는 비치환된 C 1-3 알킬렌으로부터 선택되며, Y는 -CONR 5 R 6 으로부터 선택되고, R 5 는 수소로부터 선택되며, R 6 은 -CH 2 CH 2 OH, -CH(OH)CH 2 OH, -CH(CH 2 OH) 2 , -CH 2 (CHOH) p CH 2 OH 또는 -C(CH2OH) 3 으로부터 선택되고, p는 1 내지 4 사이의 정수인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 동위원소 치환체에 있어서, 바람직하게는, 상기 동위원소 치환체는 중수소화물인, 화합물의 동위원소 치환체.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 중합체에 있어서, 바람직하게는 이중체 또는 삼중체인, 화합물의 중합체.
  16. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 제14항에 따른 중수소화물, 또는 제15항에 따른 중합체와 M의 착물에 있어서, M은 Gd 3+ , Mn 2+ 또는 Fe 3+ 인, 착물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 착물은, 으로부터 선택되는, 착물.
  18. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 제14항에 따른 중수소화물, 또는 제15항에 따른 중합체, 또는 제16항 또는 제17항에 따른 착물을 포함하는 약학적 조성물.
  19. 핵자기 공명 영상을 위한 약물의 제조에서 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 제14항에 따른 중수소화물, 또는 제15항에 따른 중합체, 또는 제16항 또는 제17항에 따른 착물, 또는 제18항에 따른 조성물의 용도.

Description

거대고리 화합물 및 그 용도 본 개시는 의약 분야에 속하며, 거대고리 화합물 및 그 용도에 관한 것이다. 자기 공명 영상(MRI)은 의학 영상 기술로서, 원자핵(예: 수소핵)이 자기장 내에서 생성하는 신호를 재구성하여 영상화하는 것이다. MRI 신호는 가시화되는 핵 주변 환경과 그 종방향 및 횡방향 이완 시간에 의존하는 바, 각각 T1 및 T2라 칭한다. 따라서, 가시화되는 핵이 양성자인 경우, MRI 신호 강도는 양성자 밀도 및 양성자의 화학적 환경과 같은 요소에 따라 달라진다. 상자성 금속 이온의 조영제는 MRI에서 영상 대조비를 개선하기 위한 것일 수 있으며, 여기에는 가돌리늄 배위 화합물(gadolinium complex compound, 착물)이 포함되고, 이러한 화합물은 높은 안정성 상수를 갖는 것을 특징으로 하며, 이는 생체 내에서 유해한 유리 금속 이온(생체에 매우 유독한 것으로 알려짐)의 방출에 대항하여 안전성을 확보한다. 예를 들어, WO 2007042506은 하기 식의 PCTA 유도체를 개시하며, 여기서 D는 CH 또는 N을 나타내고, E는 CH 또는 N을 나타내며, F1은 CH 또는 N을 나타내고, 기타 사항은 본문에서 정의된 바와 같다. . 또한, WO 1993011800, WO 2000075141, WO 2003074523, EP0438206, WO 2006100305, WO 2018115314, WO 2019122255, US5403572, EP0661279, US20200353105 및 US5334371과 같은 다른 유형의 상자성 금속 이온 조영제들도 계속해서 보고되고 있다. 본 개시(The disclosure)는 식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 여기서, R1, R2 및R3은 각각 독립적으로 -COOH, -P(O)(OH)2 또는 -P(O)(R4)(OH)로부터 선택되고, R4는 수소 또는 C1-4 알킬로부터 선택되며; X1, X2, X3은 각각 독립적으로 L-Y로부터 선택되고, 여기서 L은 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬렌으로부터 선택되며, Y는 -COOH, -CONH2, -CONR5R6 또는 -NR7COR8로부터 선택되고; R5는 수소, C1-6 알킬 또는 C1-6 히드록시알킬로부터 선택되고, R6은 C1-6 알킬 또는 C1-6 히드록시알킬로부터 선택되며, R5와 R6 중 적어도 하나는 C1-6 히드록시알킬이고; R7은 수소, C1-6 알킬 또는C1-6 히드록시알킬로부터 선택되고, R8은 C1-6 알킬 또는 C1-6 히드록시알킬로부터 선택되며, R7과 R8 중 적어도 하나는 C1-6 히드록시알킬이고; Z1은 CR9로부터 선택되고; Z2는 CR10으로부터 선택되고; R9, R10은 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 아미노, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 3 내지 6원 시클로알킬, 3 내지 6원 시클로알콕시, 3 내지 6원 헤테로시클로알킬, 3 내지 6원 헤테로시클로알콕시, 6원 아릴 또는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알콕시, 헤테로시클로옥시, 아릴 또는 헤테로아릴은 선택적으로 하나 이상의 R1A에 의해 치환되며, R1A는 각각 독립적으로 할로겐, 히드록시, 옥소, 니트로, 시아노, 아미노, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시로부터 선택되고, R9와 R10은 동시에 수소가 아니며; 또는, R9, R10은 인접한 탄소 원자와 함께 6원 아릴 또는 5-6원 헤테로아릴을 형성하고, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 선택적으로 하나 이상의 R1B에 의해 치환되며, R1B는 각각 독립적으로 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬 또는 치환 또는 비치환된 C1-6 알콕시로부터 선택되고; Z3은 CH 또는 N으로부터 선택되고; K1 내지 K12는 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 C1-6 히드록시알킬로부터 선택되고; 또는, K1과 K2, K3 또는 K4와 K5 또는 K6, K7 또는 K8과 K9 또는 K10, 또는 K11과 K12는 3 내지 6원 탄소고리를 형성한다. 일부 실시형태에서, 식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, K1은 K2와 3 내지 6원 치환 또는 비치환된 탄소고리를 형성하거나, K3 또는 K4는 K5 또는 K6과 3 내지 6원 치환 또는 비치환된 탄소고리를 형성하거나, K7 또는 K8은 K9 또는 K10과 3 내지 6원 치환 또는 비치환된 탄소고리를 형성하거나, K11은 K12와 3 내지 6원 치환 또는 비치환된 탄소고리를 형성한다. 일부 실시형태에서, 식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중에서 R1, R2 및 R3은 -COOH로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중에서 R1, R2 및 R3은 -P(O)(OH)2로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중에서 R1, R2 및 R3은 -P(O)(R4)(OH)로부터 선택되며, R4는 수소 또는 C1-4 알킬(예: 메틸 또는 에틸)로부터 선택된다. 다른 일부 실시형태에서, 식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중에서 Z3은 N으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중에서 Z1은 CR9로부터 선택되고, R9는 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 6원 아릴 또는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되며, 상기 알킬, 알콕시, 아릴 또는 헤테로아릴은 선택적으로 하나 이상의 R1A로 치환되고, R1A는 전술한 바와 같이 정의된다. 일부 실시형태에서, 식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, R9는 수소, 염소, 불소, 메톡시, 에톡시 또는 페닐로부터 선택된다. 일부 실시형태는 식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하였는 바 이는 식(II-1)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서, R1~R3, Z2, K1~K12, 및 X1~X3은 전술한 바와 같이 정의된다. 일부 실시형태에서, 식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중에서 Z2는 CR10으로부터 선택되고, R10은 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 6원 아릴 또는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되며, 상기 알킬, 알콕시, 아릴 또는 헤테로아릴은 선택적으로 하나 이상의 R1A에 의해 치환되고, R1A는 전술한 바와 같이 정의된다. 일부 실시형태에서, 식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, R10은 수소, 염소, 불소, 메톡시, 에톡시 또는 페닐로부터 선택된다. 다른 일부 실시형태에서, 식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중에서 R9, R10은 인접한 탄소 원자와 함께 6원 아릴을 형성하고, 상기 아릴은 선택적으로 하나 이상의 R1B에 의해 치환되며, R1B는 전술한 바와 같이 정의된다. 다른 일부 실시형태에서, 식 I로 표시되는 화합물은 하기와 같고, , 여기서, n=0-4 사이의 정수이고; R1~R3, K1~K12, X1~X3 및 R1B는 식 I로 표시되는 화합물에서 정의된 바와 같다. 일부 실시형태에서 제공되는 식(I) 또는 식(II)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중에서 X1, X2, X3은 각각 독립적으로 L-Y로부터 선택되고, 여기서 L은 치환 또는 비치환된 C1-3 알킬렌으로부터 선택되며, Y는 -COOH, -CONH2로부터 선택된다. 다른 일부 실시형태에서 제공되는 식(I) 또는 식(II)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중에서 X1, X2, X3은 각각 독립적으로 L-Y로부터 선택되고, 여기서 L은 치환 또는 비치환된 C1-3 알킬렌으로부터 선택되며, Y는 -CONR5R6 또는 -NR7COR8로부터 선택되고, 여기서 R5는 수소 또는 메틸로부터 선택되며, R6는 C1-6 히드록시알킬로부터 선택되고, R7은 수소 또는 메틸로부터 선택되며, R8은 C1-6 히드록시알킬로부터 선택된다. 다른 일부 실시형태에서, 식(I) 또는 식(II)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중에서 R6은 C2-6 히드록시알킬로부터 선택되고, -CH2CH2OH, -CH(OH)CH2OH, -CH(CH2OH)2, -CH2(CHOH)pCH2OH 또는 -C(CH2OH)3을 포함하나 이에 한정되지 않으며, p는 1 내지 4 사이의 정수이다. 일부 실시형태에서, 식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중에서 R8은 C2-6 히드록시알킬로부터 선택되고, -CH2CH2OH, -CH(OH)CH2OH, -CH(CH2OH)2, -CH2(CHOH)pCH2OH 또는 -C(CH2OH)3을 포함하나 이에 한정되지 않으며, p는 1 내지 4 사이의 정수이다. 일부 실시형태에서, 식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중에서 X1, X2, X3은 각각 독립적으로 L-Y로부터 선택되고, 여기서 L은 치환 또는 비치환된 C1-3 알킬렌으로부터 선택되며, Y는 -CONR5R6으로부터 선택되고, R5는 수소로부터 선택되며, R6은 -CH2CH2OH, -CH(OH)CH2OH, -CH(CH2OH)2, -CH2(CHOH)pCH2OH 또는 -C(CH2OH)3으로부터 선택되고, p는 1 내지 4 사이의 정수이다. 본 개시는 전술한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 동위원소 치환체를 더 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 동위원소 치환체는 중수소화물이다. 본 개시는 전술한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 중합체를 더 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 중합체는 이중체 또는 삼중체이다. 일부 실시형태에서, 식(I) 또는 식(II)으로 표시되는 화합물은 결합기를 통해 서로 커플링된다. 예를 들어, 결합기는 아릴고리 또는 헤테로아릴고리 위치에서 식(I) 또는 식(II)으로 표시되는 화합물에 결합된다. 본 개시는 벡터 화합물(vectorized compound)을 더 제공하며, 이는 임의적인 중간 결