KR-20260061205-A - KRAS 억제제 및 이의 용도

Abstract

KRAS, 특히 KRAS G12D 및/또는 다른 KRAS G12 돌연변이체의 억제제로서 유용한 신규한 화합물 뿐만 아니라, 이러한 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 이러한 화합물 또는 약학 조성물의 투여에 의한 치료 방법이 제공된다.

Inventors

• 왕 젱
• 조우 딩
• 쳉 지치앙

Assignees

• 수저우 잔롱 파마 리미티드

Dates

Publication Date

20260506

Application Date

20240829

Priority Date

20230831

Claims (20)

1. 하기 화학식 (I), 화학식 (II) 또는 화학식 (III)를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염: 상기 식에서, 고리 A는 이고; X는 -C(R e R f )-, -O- 또는 -N(R X )-이고; R X 는 수소, 중수소, 알킬 또는 시클로알킬이고, 여기서 알킬 및 시클로알킬은 하나 이상의 중수소로 임의로 치환되고; 고리 E는 이고; Z는 -C(R j R k )-, -O- 또는 -N(R Z )-이고; R Z 는 수소, 중수소, 알킬 또는 시클로알킬이고, 여기서 알킬 및 시클로알킬은 하나 이상의 중수소로 임의로 치환되고; R 1 및 R 2 는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 알콕시 또는 할로알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알콕시 및 할로알킬은 하나 이상의 중수소로 임의로 치환되고; R 3 및 R 4 는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 알콕시 또는 할로알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알콕시 및 할로알킬은 하나 이상의 중수소로 임의로 치환되거나; 또는 R 3 및 R 4 는 이들 둘 모두가 부착되는 탄소 원자와 함께, 각각 중수소, 시아노, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 니트로, 알콕시, 할로알킬, 및 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 형성하고; R 5 및 R 6 는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 알킬, 알콕시 또는 할로알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알콕시 및 할로알킬은 하나 이상의 중수소로 임의로 치환되고; R 7 및 R 8 은 수소, 중수소, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 하이드록시알킬 또는 -알킬-알콕시로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알콕시, 할로알킬, 하이드록시알킬 및 -알킬-알콕시는 하나 이상의 중수소로 임의로 치환되고; R 9 및 R 10 은 수소, 중수소, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 하이드록시알킬 또는 -알킬-알콕시로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알콕시, 할로알킬, 하이드록시알킬 및 -알킬-알콕시는 하나 이상의 중수소로 임의로 치환되고; 각각의 R a , R b , R c , R d , R e , 및 R f 는 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 하나 이상의 중수소로 임의로 치환된 알킬이거나; 또는 R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R a , R b , R c , R d , R e , R f , 및 R X 중 2개는 개재 원자와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서 각각의 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 중수소, 시아노, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 니트로, 알콕시, 할로알킬, 및 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고; 단, 화합물이 화학식 (I)을 갖는 경우, R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 및 R 10 중 적어도 하나는 수소가 아니며; R 11 및 R 12 는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 하이드록시알킬 또는 -알킬-알콕시로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알콕시, 할로알킬, 하이드록시알킬 및 -알킬-알콕시는 하나 이상의 중수소로 임의로 치환되고; R 13 및 R 14 은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 하이드록시알킬 또는 -알킬-알콕시로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알콕시, 할로알킬, 하이드록시알킬 및 -알킬-알콕시는 하나 이상의 중수소로 임의로 치환되고; 각각의 R s , R t , R v , 및 R u 는 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 하나 이상의 중수소로 임의로 치환된 알킬이고; 각각의 R j 및 R k 는 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 하나 이상의 중수소로 임의로 치환된 알킬이거나; 또는 R j 및 R k 는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 또는 를 형성하고; 단, 화합물이 화학식 (II) 또는 화학식 (III)를 갖는 경우, R 5 , R 6 , R 11 , R 12 , R 13 및 R 14 중 적어도 하나는 하나 이상의 중수소로 치환된 알킬, 알콕시, 할로알킬, 하이드록시알킬 및 -알킬-알콕시이고; 각각의 R은 중수소, 시아노, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 니트로, 알콕시, 할로알킬, 알킬, 알케닐 및 알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시 및 할로알킬은 하나 이상의 중수소로 임의로 치환되고; 각각의 R'는 독립적으로 수소 또는 중수소이고; 각각의 R"는 독립적으로 수소, 중수소 또는 할로겐이고; m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; n은 0, 1, 2 또는 3이고; p는 0, 1, 2 또는 3이다.
2. 제1항에 있어서, 두 R 1 및 R 2 는 수소인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R 3 및 R 4 중 하나는 수소이고, 나머지 하나는 하나 이상의 중수소로 임의로 치환된 알킬인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
4. 제3항에 있어서, R 3 및 R 4 중 하나는 수소이고, 나머지 하나는 하나 이상의 중수소로 임의로 치환된 메틸인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
5. 제1항 또는 제2항에 있어서, R 3 및 R 4 는 이들 둘 모두가 부착되는 탄소 원자와 함께 취해져 중수소, 시아노, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 니트로, 알콕시, 할로알킬, 및 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된 시클로알킬을 형성하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
6. 제5항에 있어서, R 3 및 R 4 는 이들 둘 모두가 부착되는 탄소 원자와 함께 취해져 하나 이상의 중수소로 임의로 치환된 시클로프로필을 형성하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R 5 및 R 6 중 하나는 하나 이상의 중수소로 임의로 치환된 알킬이고, 나머지 하나는 수소인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
8. 제7항에 있어서, R 5 및 R 6 중 하나는 -CH 3 또는 -CD 3 이고, 나머지 하나는 수소인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 화합물은 화학식 (I)을 갖고, R 7 , R 8 , R 9 및 R 10 은 수소인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
10. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 두 R 5 및 R 6 는 수소인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
11. 제10항에 있어서, 화합물은 화학식 (I)을 갖고, R 7 및 R 8 중 하나는 각각 하나 이상의 중수소로 임의로 치환된 알킬, 알콕시, -알킬-알콕시, 하이드록시알킬 또는 할로알킬이고, 나머지 하나는 수소 또는 중수소인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
12. 제11항에 있어서, R 7 및 R 8 중 하나는 -CH 3 , -CD 3 , -CH 2 -OCH 3 , -CH 2 -OCD 3 , -CH 2 -OH, -CH 2 F, -CHF 2 또는 -CF 3 이고, 나머지 하나는 수소 또는 중수소인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
13. 제11항 또는 제12항에 있어서, R 9 및 R 10 중 하나는 수소이고, 나머지 하나는 수소이거나 또는 하나 이상의 중수소로 임의로 치환된 알킬인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
14. 제13항에 있어서, R 9 및 R 10 중 하나는 수소이고, 나머지 하나는 수소, 메틸 또는 CD 3 인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
15. 제10항에 있어서, 화합물은 화학식 (I)을 갖고, R 7 및 R 9 은 개재 원자와 함께 헤테로시클릴을 형성하거나, 또는 R 7 및 R a 는 개재 원자와 함께 헤테로시클릴을 형성하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
16. 제15항에 있어서, 고리 A는 인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
17. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 화학식 (I)을 갖고, X는 -C(R e R f )-이고, R e 및 R f 중 하나는 수소이고, 나머지 하나는 할로겐인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
18. 제17항에 있어서, R e 및 R f 중 하나는 수소이고, 나머지 하나는 -F인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
19. 제17항에 있어서, 두 R e 및 R f 는 수소인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
20. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 화학식 (I)을 갖고, X는 -C(R e R f )-이고, R a 및 R e 는 이들의 부착되는 탄소 원자와 함께, 각각 중수소, 시아노, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 니트로, 알콕시, 할로알킬, 및 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 형성하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.

Description

KRAS 억제제 및 이의 용도 본 개시내용은 일반적으로 KRAS, 특히 KRAS G12D 및/또는 KRAS G12 돌연변이체의 억제제로서 유용한 신규 화합물뿐만 아니라 이 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 이러한 화합물 또는 약학 조성물의 투여에 의한 치료 방법에 관한 것이다. RAS는 가장 잘 알려진 원종양유전자(proto-oncogene) 중 하나이다. 그것의 기능 획득 돌연변이는 모든 인간 암의 대략 30%에서 일어난다. 가장 빈번하게 돌연변이된 RAS 이소형으로서, KRAS(Kirsten-rat sarcoma viral oncogene homolog)는 지난 수년간 집중적으로 연구되었다. KRAS 및 관련성이 높은 NRAS 및 HRAS GTPase는 구아노신 트리포스페이트(GTP)를 구아노신 디포스페이트(GDP)로 가수분해한다. 이들은 활성 GTP-결합된 형태와 불활성 GDP-결합된 형태 사이에서의 순환에 의해 다양한 세포 기능을 제어한다(Hobbs, G.A., et al., J. Cell Sci. 129, 1287-1292. (2016)). KRAS는 종양형성을 유도하는 것으로 입증된 주요 종양유전자이다(G G Jinesh, et al., Oncogene volume 37, pages 839-846 (2018)). KRAS는 또한 여러 유전적 조절 메커니즘을 조절하고, 대규모 종양형성 네트워크를 형성한다. KRAS 유전자는 RAS/MAPK 경로의 일부인 KRAS로 지칭되는 21 kDa 단백질을 인코딩한다. KRAS 단백질은 GTPase이고, 이는 그것이 구아닌 뉴클레오티드 GDP 및 구아노신-트리포스페이트(GTP)에 높은 친화도로 결합하고, GTP를 GDP로 가수분해할 수 있다는 것을 의미한다(Dhirendra K. Simanshu, et al., Cell. 2017 Jun 29; 170(1): 17-33). GDP/GTP 순환은 다중-도메인 단백질의 다양한 패밀리: 구아닌 뉴클레오티드 교환-인자(GEF) 및 GTPase-활성화 단백질(GAP)에 의해 엄격히 제어된다. GEF는 GDP의 해리와 이후의 GTP의 회합을 자극하여 RAS 단백질을 활성화시키고, 한편 GAP는 고유 GTP 가수분해를 가속화시키는 작용을 하여 RAS를 그것의 불활성 상태로 전환시킨다(Dhirendra K. Simanshu, et al., Cell. 2017 Jun 29; 170(1): 17-33). KRAS의 GTP 결합된 형태는 활성 형태로 간주되며, 하류 신호전달 이펙터는 KRAS의 GTP 결합된 형태에 특이적으로 결합한다. KRAS 단백질은 단백질이 GDP에 결합하여 세포의 핵으로 신호를 전달하지 않을 때 작용하지 않는다(비활성화된다). 암-촉진 KRAS 돌연변이는 대부분 일반적으로 코돈 12, 13, 또는 61에서 일어난다(Jozsef Timar, et al., Cancer and Metastasis Reviews volume 39, pages 1029-1038 (2020)). 이들 돌연변이 부위 중에서, G12는 가장 빈번하게 돌연변이된 잔기이고(89%), 그것은 매우 종종 아스파르테이트(G12D, 36%)로 이후 발린(G12V, 23%) 및 시스테인(G12C, 14%)로 돌연변이가 일어난다. G12는 단백질 활성 부위에 위치하고, 이는 포스페이트 결합 루프(P-루프, 잔기 10-17) 및 2개의 스위치 영역(switch region)(스위치-I (SI), 잔기 25-40와 스위치-II (SII), 잔기 60-74)로 이루어진다(Prior, I. A., et al., Cancer Res 72, 2457-2467, (2012)). 활성 부위에서의 잔기는 GTP의 포스페이트기에 결합되고, KRAS의 GTPase 기능을 담당한다. 스위치 영역 SI 및 SII는 추가적으로 이펙터 및 조절자 단백질에 대한 결합을 조절하는 것을 담당한다. 다수의 연구는 효과기의 내인성 GTPase 활성 및 친화성 및 전이 부위를 포함하는 다양한 측면의 KRAS 돌연변이의 이질성을 나타내었다(Ihle, N. T. et al. J. Natl Cancer Inst. 104, 228-239 (2012)). P-루프에서 위치 12에서의 아스파르테이트(G12D)로의 글리신의 돌연변이는 GTP 가수분해를 손상시키고, 그것의 활성 (GTP-결합된) 상태로 KRAS를 동결시키는 것을 유발하는데, 이는 제어 가능하지 않은 세포 성장 및 세포사멸 신호의 회피를 야기한다(Malumbres, M. & Barbacid, M. Nat Rev Cancer 3, 459-465, (2003)). G12D 돌연변이는, 구조적 변화를 통한 촉매적으로 손상된 상태와 관련되는 형태를 위한, KRAS의 국소 형태적 상태의 집단에서의, 특히 스위치-II (SII) 및 α3-나선 영역에서의 변환을 유발하는데; 이는 또한 SII 모션이 다른 영역과 역상관 관계를 갖게 한다(Sezen Vatansever, et al., Sci Rep . 2019 Aug 13;9(1):11730). KRAS G12D 돌연변이 이외에도, 다른 KRAS 돌연변이, 예컨대 KRAS (G12C), KRAS (G12V), KRAS (G12A), KRAS (G12S) 또는 KRAS (G12R)는 또한 KRAS의 기능 및 종양의 발생, 진행 또는 표적 치료에 대한 내성에 영향을 미친다. 공유결합성 또는 잠재적 비공유결합성 약물 결합을 방해하는 다른 KRAS 돌연변이 또는 KRAS의 2차 돌연변이는 KRAS-돌연변이체 표적화 요법에 대한 임상적 내성을 설명하는 데 사용될 수 있다(Awad MM, et al. N Engl J Med.2021;384(25):2382-93.). KRAS 유전자 증폭 및 과발현은 또한 종양 진행과 관련된다(E Birkeland, et al. Br. J Cancer. 2012 Dec 4;107(12):1997-2004). 상기 공개물은 야생형 KRAS 억제가 또한 KRAS 야생형 의존성 암을 치료하기 위한 실행 가능한 치료 요법일 수 있음을 제시하였다(Lisa Maria Mustachio, et al. Cancers (Basel). 2021 Mar; 13(6): 1204.). KRAS 돌연변이(예를 들어, 아미노산 G12, G13, Q61, A146)는 암의 최대 25%에서 나타나며, 발암성 변이체는 폐암, 대장암, 및 췌장암을 포함하는 다양한 암에서 다양한 유병율을 갖는다(Cox et al., Nat, Rev. Drug Discov., 2014, 13(11):825-51). 췌장 도관 선암종의 사례에서, 가장 일반적인 KRAS 변경은 G12D 치환이다. G12D 변이체는 또한 Mirati에 의한 약물 발견 노력들의 중심이 되기도 하는데, Mirati는 그의 선도 화합물, MRTX1133을 임상 시험에 도입할 계획을 갖고 있다. Globocan 2022에 보고된 전염병학 데이터(2019년 11월에 접근된 것) 및 돌연변이의 빈도에 기초하여, KRAS G12D 돌연변이는 췌장암의 추정된 대략 36%로, 대장암의 4%로, 자궁내막암의 대략 6%로 그리고 NSCLC의 대락 4%로 존재한다. 이는 미충족된 수요가 높은 상당한 환자 집단이다. 야생형 또는 다른 돌연변이체 KRAS, 예컨대 KRAS (G12V) 또는 KRAS (G12S)를 보존하면서 KRAS (G12D)를 표적화하는 억제제의 발견은 본 연구 분야에서의 획기적인 발전이다(Gongmin Zhu, et al. Mol Cancer. 2021 Nov 6;20(1):143). 따라서, KRAS, 특히 위치 12, 예를 들어 G12D, 또는 13에서 돌연변이화된 KRAS에 의해 매개되는 암, 및/또는 야생형 증폭 KRAS 매개 암의 치료에 있어서 효과적인 새로운 화합물을 개발해야 하는 여전히 충족되지 않은 필요성이 존재한다. 발명의 요약 KRAS 단백질을 억제할 수 있는 신규한 화합물이 본원에 개시된다. 그 결과, 본 개시내용의 화합물은 KRAS-관련 질환, 예컨대 암의 치료에 유용하다. 하나의 양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (I), 화학식 (II) 또는 화학식 (III)를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다: 상기 식에서, 고리 A는 이고; X는 -C(ReRf)-, -O- 또는 -N(RX)-이고; RX는 수소, 중수소, 알킬 또는 시클로알킬이고, 여기서 알킬 및 시클로알킬은 하나 이상의 중수소로 임의로 치환되고; 고리 E는 이고; Z는 -C(RjRk)-, -O- 또는 -N(RZ)-이고; RZ는 수소, 중수소, 알킬 또는 시클로알킬이고, 여기서 알킬 및 시클로알킬은 하나 이상의 중수소로 임의로 치환되고; R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 알콕시 또는 할로알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알콕시 및 할로알킬은 하나 이상의 중수소로 임의로 치환되고; R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 알콕시 또는 할로알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알콕시 및 할로알킬은 하나 이상의 중수소로 임의로 치환되거나; 또는 R3 및 R4는 이들 둘 모두가 부착되는 탄소 원자와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 형성하고, 이들 각각은 중수소, 시아노, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 니트로, 알콕시, 할로알킬, 및 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고; R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 알킬, 알콕시 또는 할로알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알콕시 및 할로알킬은 하나 이상의 중수소로 임의로 치환되고; R7 및 R8은 수소, 중수소, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 하이드록시알킬 또는 -알킬-알콕시로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알콕시, 할로알킬, 하이드록시알킬 및 -알킬-알콕시는 하나 이상의 중수소로 임의로 치환되고; R9 및 R10은 수소, 중수소, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 하이드록시알킬 또는 -알킬-알콕시로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알콕시, 할로알킬, 하이드록시알킬 및 -알킬-알콕시는 하나 이상의 중수소로 임의로 치환되고; 각각의 Ra, Rb, Rc, Rd, Re, 및 Rf는 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 하나 이상의 중수소로 임의로 치환된 알킬이거나; 또는 R7, R8, R