KR-20260061208-A - 분무 건조된 부형제 블렌드

Abstract

블렌딩된 부형제를 함유하는 과립 조성물은 당 알코올 및 폴리알킬렌 옥사이드를 미량의 소수성 유동 보조제의 존재 하에 분무 건조하여 제조한다. 분무 건조된 과립 조성물은 물리적으로 블렌딩된 조성물에 비해 우수한 유동성을 가질 수 있다. 분무 건조된 조성물로부터 제조된 정제는 우수한 파쇄 저항을 가질 수 있다.

Inventors

• 치, 루칭
• 왕, 이판
• 첸, 슈에

Assignees

• 다우 글로벌 테크놀로지스 엘엘씨

Dates

Publication Date

20260506

Application Date

20240529

Priority Date

20230830

Claims (15)

1. 과립 조성물로서, a) 5 내지 50 중량%의, 적어도 35℃까지 고체인 수용성 폴리알킬렌 글리콜; 및 b) 50 내지 97 중량%의, 적어도 50℃까지 고체인 당 알코올; 및 c) 0.5 내지 5 중량%의 소수성 유동 보조제를 포함하며, 상기 과립 조성물의 개별 입자는 상기 폴리알킬렌 글리콜과 당 알코올을 함유하는 혼합물을 함유하고 상기 소수성 유동 보조제는 주로 상기 입자의 표면 상에 존재하고, 모든 백분율은 폴리알킬렌 글리콜과 당 알코올의 합산 중량을 기준으로 하는, 과립 조성물.
2. 제1항에 있어서, 상기 당 알코올은 에리트리톨, 자일리톨, 만니톨 또는 소르비톨을 함유하는, 과립 조성물.
3. 제2항에 있어서, 폴리알킬렌 글리콜과 당 알코올의 합산 중량을 기준으로, 80 내지 95 중량%의 당 알코올을 함유하는 과립 조성물.
4. 제3항에 있어서, 상기 당 알코올은 만니톨을 함유하는, 과립 조성물.
5. 제1항에 있어서, 상기 폴리알킬렌 글리콜은 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜-폴리프로필렌 글리콜 공중합체인, 과립 조성물.
6. 제5항에 있어서, 상기 폴리알킬렌 글리콜은 분자량이 적어도 4000 Da 및 최대 12,000 Da인, 과립 조성물.
7. 제6항에 있어서, 폴리알킬렌 글리콜과 당 알코올의 합산 중량을 기준으로, 5 내지 15 중량%의 폴리알킬렌 글리콜을 함유하는 과립 조성물.
8. 제1항에 있어서, 상기 소수성 유동 보조제는 소수성 흄드 실리카를 포함하는, 과립 조성물.
9. 제8항에 있어서, 폴리알킬렌 글리콜과 당 알코올의 합산 중량을 기준으로, 0.5 내지 3 중량%의 소수성 흄드 실리카를 함유하는 과립 조성물.
10. 제1항에 있어서, a) 80 내지 95 중량%의 에리트리톨, 자일리톨, 만니톨 또는 소르비톨, b) 5 내지 15 중량%의, 적어도 4000 Da 및 최대 12,000 Da의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜-폴리프로필렌 글리콜 공중합체, 및 c) 0.5 내지 3 중량%의, 소수성 흄드 실리카를 포함하는 소수성 유동 보조제를 함유하며, 상기 모든 백분율은 폴리알킬렌 글리콜과 당 알코올의 합산 중량을 기준으로 하는, 과립 조성물.
11. 제10항에 있어서, 폴리알킬렌 글리콜과 당 알코올의 합산 중량을 기준으로, 1 내지 20 중량%의 기타 부형제를 더 함유하고, 상기 기타 부형제는 이염기성 포스페이트, 탄산칼슘, 황산칼슘, 암염, 금속 산화물, 콜로이드 실리카, 탄수화물, 전분, 셀룰로오스 에테르, 미결정셀룰로오스, 지방 알코올, 지방산 염, 왁스, 아크릴 중합체 및 단백질로 이루어진 군으로부터 선택되는, 과립 조성물.
12. 제10항에 있어서, 평균 입자 크기가 5 미크론 내지 50 미크론이고 안식각이 40° 이하인 과립 조성물.
13. 제10항에 있어서, 평균 입자 크기가 75 미크론 내지 200 미크론이고 안식각이 30° 이하인 과립 조성물.
14. (2) 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 압축된 과립 조성물 중에 분산된 (1) 약학적 유효량의 경구 약제를 포함하는 고체 정제.
15. 과립 부형제 조성물을 제조하는 공정으로서, a) 다음의 건조 성분을 함유하는 용액을 용매 중에 제조하는 단계: i) 5 내지 50 중량%의, 적어도 35℃까지 고체인 수용성 폴리알킬렌 글리콜; ii) 50 내지 95 중량%의, 적어도 50℃까지 고체인 당 알코올 - 상기 중량 백분율은 상기 용매를 제외한 상기 건조 성분의 총 중량을 기준으로 함 -; 및 b) 상기 용액을, 상기 건조 챔버의 표면에 대한 분무 건조된 입자의 접착력을 감소시키기에 충분한 양의 소수성 유동 보조제의 존재 하에 건조 챔버 내에서 분무 건조하여 건조 과립 조성물을 형성하는 단계를 포함하며, 상기 모든 백분율은 폴리알킬렌 글리콜과 당 알코올의 합산 중량을 기준으로 하는, 과립 부형제 조성물을 제조하는 방법.

Description

분무 건조된 부형제 블렌드 본 출원은 경구 약제에 유용한 부형제 분야에 관한 것이다. 경구 약학적 정제는 전형적으로 더 많은 양의 부형제 중에 소량의 활성 성분을 함유한다. 부형제는 활성 성분을 희석하며, 활성 성분의 방출 속도를 제어하고, 활성 성분의 흡수를 돕고, 부작용을 조절하고, 저장 수명을 연장하고, 내구성 있는 정제를 제공하고, 정제 프레싱 동안 윤활성을 제공하고, 풍미를 개선하고, 정제에 독특한 외관을 제공하는 것과 같은 다수의 다른 기능을 수행할 수 있다. 부형제는 또한 경구 의약품에 사용하기에 안전해야 하며 일반적으로 규제 및/또는 승인 기준을 충족할 수 있어야 한다. 다수의 재료가 부형제로 승인되어 사용된다. 일부 일반적인 예로는 셀룰로오스 및 그 유도체, 인산칼슘, 탄산칼슘, 황산칼슘, 암염, 금속 산화물, 예컨대 이산화티타늄, 실리케이트 및 그 유도체, 예컨대 흄드 실리카 및 콜로이드 실리카, 탄수화물, 예컨대 당 또는 기타 감미제, 전분, 지방 알코올, 지방산 염, 왁스, 폴리에틸렌 글리콜 중합체, 아크릴 중합체 및 단백질이 포함된다. 부형제의 다른 특성을 손상시키지 않으면서, 생성되는 정제에 대한 더 우수한 유동성 또는 더 우수한 파쇄 저항과 같은 개선된 가공성 또는 특성을 제공할 수 있는 승인된 부형제의 조합을 식별하는 것이 바람직하다. 본 발명의 일 양태는 과립 부형제 조성물을 제조하는 공정으로서, 1. 다음 건조 성분을 함유하는 용액을 용매 중에 제조하는 단계: a. 5 내지 50 중량%의, 적어도 35℃까지 고체인 수용성 폴리알킬렌 글리콜; b. 50 내지 95 중량%의, 적어도 50℃까지 고체인 당 알코올 - 중량 백분율은 용매를 제외한 건조 성분의 총 중량을 기준으로 함 -; 및 2. 용액을, 건조 챔버의 표면에 대한 분무 건조된 입자의 접착력을 감소시키기에 충분한 양의 소수성 유동 보조제의 존재 하에 건조 챔버 내에서 분무 건조하여 건조 과립 조성물을 형성하는 단계를 포함하며, 모든 백분율은 폴리알킬렌 글리콜과 당 알코올의 합산 중량을 기준으로 한다. 본 발명의 제2 양태는 본 발명의 공정에 의해 제조되고, a. 5 내지 50 중량%의, 적어도 35℃까지 고체인 수용성 폴리알킬렌 글리콜; 및 b. 50 내지 95 중량%의, 적어도 50℃까지 고체인 당 알코올; 및 c. 소수성 유동 보조제를 함유하는 건조 과립 조성물이며, 모든 백분율은 폴리알킬렌 글리콜과 당 알코올의 합산 중량을 기준으로 한다. 본 발명의 제3 양태는 a. 5 내지 50 중량%의, 적어도 35℃까지 고체인 수용성 폴리알킬렌 글리콜; 및 b. 50 내지 97 중량%의, 적어도 50℃까지 고체인 당 알코올; 및 c. 0.1 내지 5 중량%의 소수성 유동 보조제를 포함하는 과립 조성물이며, 과립 조성물의 개별 입자는 폴리알킬렌 글리콜과 당 알코올을 함유하는 혼합물을 함유하고 소수성 유동 보조제는 주로 입자의 표면 상에 존재하고, 모든 백분율은 폴리알킬렌 글리콜과 당 알코올의 합산 중량을 기준으로 한다. 본 발명의 제4 양태는 과립 조성물을 고체 정제로 압축하는 단계를 포함하는, 본 발명의 과립 조성물을 사용하는 방법이다. 본 발명의 제5 양태는 (2) 본 발명의 압축된 과립 조성물 중에 분산된 (1) 약학적 유효량의 경구 약제를 포함하는 고체 정제이다. 본 발명의 과립 조성물은 경구 약제 및 기타 정제 형태의 보충제, 비타민, 활성 성분 등의 부형제로서 유용하다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 과립 조성물은 우수한 유동성을 가질 수 있으며, 이러한 과립 조성물을 사용하여 제조된 정제는 높은 파쇄 저항성을 가질 수 있다. 과립 조성물은 또한 생성되는 정제의 용해 속도를 조절하는 데 유용할 수 있다. 본 발명의 과립 조성물은 폴리알킬렌 글리콜, 당 알코올 및 소수성 유동 보조제를 포함한다. 당 알코올, 폴리알킬렌 글리콜 및 일부 소수성 유동 보조제, 예를 들어 흄드 실리카는 경구 약제에 사용이 승인된 일반적인 부형제이며 광범위하게 입수 가능하다. 폴리알킬렌 글리콜은 하기 화학식 1을 충족하는 반복 단위를 함유한다: 상기 식에서, R1 및 R2는 각각 수소 또는 알킬기이다. 일부 실시형태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 6개 이하의 탄소 원자 또는 4개 이하의 탄소 원자 또는 2개 이하의 탄소 원자 또는 1개 이하의 탄소 원자를 함유한다. 일부 실시형태에서, R1과 R2는 함께 평균적으로 8개 이하의 탄소 원자 또는 6개 이하의 탄소 원자 또는 4개 이하의 탄소 원자 또는 2개 이하의 탄소 원자 또는 1개 이하의 탄소 원자 또는 0.5개 이하의 탄소 원자 또는 0.25개 이하의 탄소 원자를 함유한다. 일부 실시형태에서, 반복 단위의 적어도 80%, 또는 적어도 90% 또는 본질적으로 100%에서 R1 및 R2는 둘 다 수소이다. 일부 실시형태에서, 폴리옥시알킬렌 사슬은, 원하는 대로, 에틸렌 옥사이드 [-CH2-CH2-O-] 단위, 프로필렌옥사이드 [-CH2(CH3)-CH2-O-] 단위 또는 동일한 분자 사슬 내의 임의의 원목적하는 비의 둘 모두의 유형의 단위를 함유한다. 일부 실시형태에서, 폴리알킬렌 글리콜은 폴리에틸렌 글리콜이다. 일부 실시형태에서, 폴리알킬렌 글리콜은 폴리에틸렌 글리콜/폴리프로필렌 글리콜 공중합체이다. 일부 실시형태에서, 폴리알킬렌 글리콜은 폴록사머이고, 이는 폴리에틸렌 글리콜의 2개의 사슬이 측면에 있는 폴리프로필렌 글리콜의 중심 사슬로 구성된 삼중블록 공중합체이다. 다수의 폴록사머에서, 폴리프로필렌 글리콜 사슬은 소수성이고, 폴리에틸렌 글리콜 사슬은 친수성이다. 부형제로서 사용되는 폴리에틸렌 글리콜의 예는 문헌[Rowe et al, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Ed at 545-550 (2006)]에 기재되어 있다. 폴리알킬렌 글리콜은 수용성이어야 한다. 일부 실시형태에서, 이것은 20℃의 물에 적어도 20 중량%, 또는 적어도 40 중량% 또는 적어도 50 중량% 또는 적어도 60 중량%까지 용해 가능하다. 최대 용해도는 요구되지 않지만, 일부 용도의 경우에 100 중량% 또는 80 중량%가 넘는 용해도는 불필요할 수 있다. 폴리알킬렌 글리콜은 35℃까지 고체여야 한다. 일부 실시형태에서, 폴리알킬렌 글리콜은 용융 온도가 적어도 40℃ 또는 적어도 45℃ 또는 적어도 50℃ 또는 적어도 54℃이다. 일부 실시형태에서, 폴리알킬렌 글리콜은 용융 온도가 100℃ 이하 또는 80℃ 이하 또는 70℃ 이하 또는 65℃ 이하이다. 일부 실시형태에서, 폴리알킬렌 글리콜은 수 평균 분자량이 적어도 2000 Da 또는 적어도 3000 Da 또는 적어도 4000 Da 또는 적어도 5000 Da 또는 적어도 6000 Da 또는 적어도 7000 Da 또는 적어도 7500 Da 또는 적어도 8000 Da이다. 일부 실시형태에서, 폴리알킬렌 글리콜은 수 평균 분자량이 최대 25,000 Da 또는 최대 20,000 Da 또는 최대 15,000 Da 또는 최대 12,000 Da 또는 최대 10,000 Da이다. 일부 실시형태에서, 폴리알킬렌 글리콜은 100℃에서 점도가 적어도 200 cSt 또는 적어도 400 cSt 또는 적어도 450 cSt 또는 적어도 500 cSt이다. 일부 실시형태에서, 폴리알킬렌 글리콜은 100℃에서 점도가 최대 5000 cSt 또는 최대 3000 cSt 또는 최대 2000 cSt 또는 최대 1000 cSt이다. 적절한 폴리알킬렌 글리콜은 상표명 CARBOWAX SENTRY™ 및 상표명 Kollisolv로 상업적으로 입수 가능하다. 다른 것은 산 또는 염기 개시제의 존재 하에 상응하는 알킬렌 옥사이드 단량체의 중합과 같은 알려진 공정에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허출원공개 US 2007/0179199 A1호 및 문헌["Introduction of Polyethylene Glycol (PEG)", made available by BOC Sciences at https://peg.bocsci.com/resources/technical-information/introduction-of-polyethylene-glycol-peg]을 참조한다. 당 알코올은 각각의 탄소 원자에 부착된 하이드록실기를 갖는 알킬 폴리올이다. 일부 실시형태에서, 당 알코올은 선형이며, 하기 화학식 2를 만족한다: 2 상기 식에서, n은 반복 단위의 수이다. 일부 실시형태에서, 당 알코올은 고리형이다. 일부 실시형태에서, 당 알코올은 적어도 4개의 탄소 원자(n=2) 또는 5개의 탄소 원자(n=3) 또는 6개의 탄소 원자(n=4)를 함유한다. 일부 실시형태에서, 당 알코올은 최대 18개의 탄소 원자(n=16) 또는 12개의 탄소 원자(n=10) 또는 8개의 탄소 원자(n=6) 또는 6개의 탄소 원자(n=4)를 함유한다. 당 알코올은 50℃까지 고체여야 한다. 일부 실시형태에서, 당 알코올은 용융 온도가 적어도 70℃ 또는 적어도 90℃ 또는 적어도 100℃이다. 일부 실시형태에서, 당 알코올은 용융 온도가 220℃ 이하 또는 205℃ 이하 또는 180℃ 이하 또는 170℃ 이하 또는 165℃ 이하이다. 적합한 당 알코올의 예는 에리트리톨, 자일리톨, 만니톨 및 소르비톨을 포함한다. 일부 실시형태에서, 당 알코올은 만니톨이다. 일부 실시형태에서, 당 알코올은 소르비톨이다. 일부 실시형태에서, 당 알코올은 2개 이상의 당 알코올의 혼합물을 포함한다. 혼합물은 순수한 당 알코올보다 낮은 용융 온도를 가질 수 있으며, 따라서 혼합물을 조절함으로써 용융 온도를 제어할 수 있다. 예를 들어, 만니톨은 약 165℃에서 용융되고, 소르비톨은 약 200℃에서 용융되는 반면, 만니톨과 소르비톨의 공융 혼합물은 선택된 비율에 따라 100℃ 미만의 온도에서 용융될 수 있다. 적절한 당 알코올은 상업적으로 입수 가능하다. 다른 것들은 해당하는 당을 수소화함으로써 제조할 수 있다. 과립 조성물은, 폴리알킬렌 글리콜과 당 알코올의 합산 중량을 기준으로, 5 내지 50 중량%의 폴리알킬렌 글리콜을 함유한다. 일부 실시형태에서, 과립 조성물은, 폴리알킬렌 글리콜과 당 알코올의 합산 중량을 기준으