KR-20260061211-A - AT2R 작용제로서의 티에닐설포닐 카바메이트

Abstract

하기 구조로 표시되는 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그 (prodrug) 에 관한 것이고; 상기 화합물은 AT2R 작용제로 사용될 수 있다.

Inventors

• 장, 쉐쥔
• 장, 양
• 푸, 하오량
• 순, 샤오촨
• 주오, 쥔밍
• 안, 커
• 가오, 전싱
• 자오, 신

Assignees

• 후베이 바이오-파마슈티컬 인더스트리얼 테크놀로지컬 인스티튜트 인크.

Dates

Publication Date

20260506

Application Date

20240823

Priority Date

20230825

Claims (15)

1. 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그 (prodrug) 로서, 상기 화합물은 식 III로 표시되는 구조를 가지며: 식 III에서, R 1 은 할로겐, C 1 -C 6 알킬 및 C 1 -C 6 할로알킬로부터 선택되고; 각 R 3 은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C 1 -C 6 알킬, C 3 -C 6 시클로알킬로부터 선택되며; 상기 C 1 -C 6 알킬 및 C 3 -C 6 시클로알킬은 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, C 1 -C 6 알킬, C 3 -C 7 시클로알킬로부터 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기에 의해 선택 가능하게 치환되고; 치환기가 복수 개인 경우, 상기 치환기는 동일하거나 상이하며; m은 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고; R 4 는 수소, C 1 -C 6 알킬 및 C 1 -C 6 할로알킬로부터 선택되며; R 5 는 할로겐, C 1 -C 6 알킬 및 4-7원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고; 상기 C 1 -C 6 알킬은 할로겐, 히드록실, 4-7원 헤테로시클로알킬로부터 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기에 의해 치환되며; 상기 4-7원 헤테로시클로알킬은 할로겐, 히드록실, 시아노, C 1 -C 6 알킬, 4-7원 헤테로시클로알킬로부터 선택되는 0개, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기에 의해 치환되고; 치환기가 복수 개인 경우, 상기 치환기는 동일하거나 상이하며; R 6 은 5-7원 헤테로 방향족 고리 및 -C(O)-X-R 2 로부터 선택되고; X는 NRa 및 O로부터 선택되며; R 2 는 C 1 -C 6 알킬, 4-7원 헤테로시클로알킬, 5-7원 헤테로 방향족 고리이고; 상기 C 1 -C 6 알킬은 할로겐, 히드록실, C 1 -C 3 알킬, 3-7원 헤테로시클로알킬, 5-7원 헤테로 방향족 고리로부터 선택되는 0개, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기에 의해 치환되며; 상기 4-7원 헤테로시클로알킬 및 5-7원 헤테로 방향족 고리는 할로겐, 히드록실, 시아노, 아미노, C 1 -C 6 알킬, C 1 -C 6 할로알킬, C 1 -C 6 알콕시, C 1 -C 6 할로알콕시, C 3 -C 7 시클로알킬, 5-7원 헤테로 방향족 고리 및 3-7원 헤테로시클로알킬로부터 선택되는 0개, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기에 의해 치환되고; 치환기가 복수 개인 경우, 상기 치환기는 동일하거나 상이하며; Ra는 수소 및 C 1 -C 3 알킬로부터 선택되거나; 또는, Ra 및 R 2 는 이들에 질소 원자가 결합된 5-8원 헤테로시클로알킬 이중 고리를 형성하고; R 5 가 할로겐의 Cl로부터 선택되고, R 3 이 수소로부터 선택되며, R 1 이 C 1 -C 6 알킬의 메틸로부터 선택되고, R 6 이 -C(O)-O-R 2 로부터 선택되는 경우, R 2 는 메틸이 아니며; R 6 이 5-7원 헤테로 방향족 고리로부터 선택되는 경우, R 3 은 수소 또는 F인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그.
2. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 식 I로 표시되는 화합물을 가지며: 상기 식 I에서, R 1 은 할로겐, C 1 -C 6 알킬 및 C 1 -C 6 할로알킬로부터 선택되고; X는 NRa 및 O로부터 선택되며; R 2 는 C 1 -C 6 알킬, 5-7원 헤테로 방향족 고리이고; 상기 C 1 -C 6 알킬은 할로겐, 히드록실, C 1 -C 3 알킬, 5-7원 헤테로 방향족 고리로부터 선택되는 0개, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기에 의해 치환되며; 치환기가 복수 개인 경우, 상기 치환기는 동일하거나 상이하고; 각 R 3 은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C 1 -C 6 알킬, C 3 -C 6 시클로알킬로부터 선택되며; 상기 C 1 -C 6 알킬 및 C 3 -C 6 시클로알킬은 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, C 1 -C 6 알킬, C 3 -C 7 시클로알킬로부터 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기에 의해 선택 가능하게 치환되고; 치환기가 복수 개인 경우, 상기 치환기는 동일하거나 상이하며; m은 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고; R 4 는 수소, C 1 -C 6 알킬 및 C 1 -C 6 할로알킬로부터 선택되며; R 5 는 할로겐 및 C 1 -C 6 알킬로부터 선택되고; 상기 C 1 -C 6 알킬은 할로겐, 히드록실로부터 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기에 의해 치환되며; 치환기가 복수 개인 경우, 상기 치환기는 동일하거나 상이하고; Ra는 수소 및 C 1 -C 3 알킬로부터 선택되거나; 또는, Ra 및 R 2 는 이들에 질소 원자가 결합된 5-8원 헤테로시클로알킬 이중 고리를 형성하며; R 5 가 할로겐의 Cl로부터 선택되고, R 3 이 수소로부터 선택되며, R 1 이 C 1 -C 6 알킬의 메틸로부터 선택되고, X가 O로부터 선택되는 경우, R 2 는 메틸이 아닌, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그.
3. 제 1 항에 있어서, R 6 은 5-7원 헤테로 방향족 고리로부터 선택되고, 상기 5-7원 헤테로 방향족 고리의 헤테로 원자는 N이며; 그리고/또는, R 6 은 로부터 선택되고; 그리고/또는, 상기 화합물은 식 IV로 표시되는 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그:
4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R 1 은 할로겐, C 1 -C 3 알킬 및 C 1 -C 3 할로알킬로부터 선택되고; 바람직하게는, 상기 R 1 은 F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, CH 2 F, CHF 2 및 CF 3 로부터 선택되며; 보다 바람직하게는, 상기 R 1 은 F, Cl 및 메틸로부터 선택되고; 보다 더 바람직하게는, 상기 R 1 은 메틸로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그.
5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 X는 NRa 및 O로부터 선택되고; 상기 Ra는 수소 및 메틸로부터 선택되며; 그리고/또는, 상기 X는 O로부터 선택되고; 그리고/또는, 상기 X는 NRa로부터 선택되고, 상기 Ra는 수소 및 메틸로부터 선택되며; 그리고/또는, 상기 X는 NRa로부터 선택되고, Ra 및 R 2 는 이들에 질소 원자가 결합된 5-8원 헤테로시클로알킬 이중 고리를 형성하며, 상기 5-8원 헤테로시클로알킬 이중 고리는 N, O, S로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자를 함유하고; 그리고/또는, 상기 X는 NRa로부터 선택되고, Ra 및 R 2 는 이들에 질소 원자가 결합된 5-8원 헤테로 스피로 고리를 형성하며, 상기 5-8원 헤테로 스피로 고리는 N, O, S로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자를 함유하고; 그리고/또는, 상기 X는 NRa로부터 선택되고, Ra 및 R 2 는 이들에 질소 원자가 결합된 를 형성하는, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그.
6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 R 2 는 C 1 -C 4 알킬, 4-7원 헤테로시클로알킬, 5-7원 헤테로 방향족 고리로부터 선택되고; 상기 C 1 -C 4 알킬은 할로겐, 히드록실, C 1 -C 3 알킬, 3-7원 헤테로시클로알킬, 5-7원 헤테로 방향족 고리, 4-7원 헤테로시클로알킬로부터 선택되는 0개, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기에 의해 치환되며; 상기 4-7원 헤테로시클로알킬 및 5-7원 헤테로 방향족 고리는 할로겐, 히드록실, C 1 -C 3 알킬, 5-7원 헤테로 방향족 고리로부터 선택되는 0개, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기에 의해 치환되고; 치환기가 복수 개인 경우, 상기 치환기는 동일하거나 상이하며; 바람직하게는, 상기 R 2 는 C 1 -C 4 알킬, 4-7원 헤테로시클로알킬, -C 1 -C 4 알킬-4-7원 헤테로시클로알킬, -C 1 -C 4 알킬-5-7원 헤테로 방향족 고리, -4-7원 헤테로시클로알킬-C 1 -C 4 알킬로부터 선택되고; 상기 C 1 -C 4 알킬은 할로겐, 히드록실, C 1 -C 3 알킬로부터 선택되는 0개, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기에 의해 치환되며; 바람직하게는, R 2 는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 피리미딘 고리, 피리딘 고리, 피리다진 고리, 피라진 고리로부터 선택되고; 상기 R 2 는 할로겐, 히드록실, C 1 -C 3 알킬, 피리딘 고리, 피리미딘 고리, 피리다진 고리, 피라진 고리로부터 선택되는 0개, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기에 의해 치환되며; 바람직하게는, 상기 R 2 는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 아제티디닐, 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸란 고리, -C 1 -C 4 알킬-아제티디닐, -C 1 -C 4 알킬-옥시라닐, -C 1 -C 4 알킬-옥세타닐, -옥세타닐-C 1 -C 4 알킬, -C 1 -C 4 알킬-테트라히드로푸란 고리, -C 1 -C 4 알킬-피리딘 고리, 피리미딘 고리, 피리딘 고리, 피리다진 고리, 피라진 고리로부터 선택되고; 상기 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸은 할로겐, 히드록실, C 1 -C 3 알킬로부터 선택되는 0개, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기에 의해 치환되며; 바람직하게는, 상기 R 2 는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 피리딘 고리, 피리미딘 고리, -메틸-피리딘 고리, -메틸-옥세타닐, -옥세타닐-메틸로부터 선택되고; 상기 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸은 히드록실에 의해 치환되며; 보다 바람직하게는, 상기 R 2 는 메틸, 에틸, 부틸, 피리미딘 고리, 로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그.
7. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 조건 a) 내지 조건 c) 중 하나 이상을 충족시키되, 조건 a)에서, 상기 R 3 은 수소, 할로겐, 시아노, C 1 -C 3 알킬, C 3 -C 4 시클로알킬로부터 선택되고; 상기 C 1 -C 3 알킬 및 C 3 -C 4 시클로알킬은 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, C 1 -C 6 알킬, C 3 -C 7 시클로알킬로부터 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기에 의해 선택 가능하게 치환되며; 치환기가 복수 개인 경우, 상기 치환기는 동일하거나 상이하고; m은 1, 2, 3 및 4로부터 선택되며; 바람직하게는, 상기 R 3 은 수소, F, Cl, 메틸, 시아노로부터 선택되고; 상기 m은 1, 2, 3 및 4로부터 선택되며; 보다 바람직하게는, 상기 R 3 은 수소, F 및 Cl로부터 선택되고; 조건 b)에서, 상기 R 4 는 수소, C 1 -C 3 알킬로부터 선택되고; 바람직하게는, 상기 R 4 는 수소, 메틸로부터 선택되며; 보다 바람직하게는, 상기 R 4 는 수소로부터 선택되고; 조건 c)에서, 상기 R 5 는 할로겐, C 1 -C 3 알킬 및 4-5원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고; 상기 C 1 -C 3 알킬은 할로겐, 히드록실, 4-7원 헤테로시클로알킬로부터 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기에 의해 치환되며; 상기 4-5원 헤테로시클로알킬은 할로겐, 히드록실, 시아노, C 1 -C 6 알킬로부터 선택되는 0개, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기에 의해 치환되고; 치환기가 복수 개인 경우, 상기 치환기는 동일하거나 상이하며; 바람직하게는, 상기 R 5 는 F, Cl, CF 3 , 및 로부터 선택되고; 보다 바람직하게는, 상기 R 5 는 Cl, CF 3 , 및 로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그.
8. 제 1 항에 있어서, 조건 1) 내지 조건 8) 중 하나 이상을 충족시키되, 조건 1)에서, 상기 R 5 가 Cl로부터 선택되고, R 3 이 수소로부터 선택되며, R 1 이 메틸로부터 선택되고, X가 O로부터 선택되는 경우, R 2 는 메틸 및 C 2 -C 6 알킬로부터 선택되고; 상기 R 2 의 메틸은 할로겐, 히드록실, C 1 -C 3 알킬로부터 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기에 의해 치환되며; 상기 R 2 의 C 2 -C 6 알킬은 할로겐, 히드록실, C 1 -C 3 알킬로부터 선택되는 0개, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기에 의해 치환되고; 치환기가 복수 개인 경우, 상기 치환기는 동일하거나 상이하며; 바람직하게는, R 2 는 에틸, 부틸로부터 선택되고; 조건 2)에서, R 5 가 Cl로부터 선택되고, R 3 이 수소로부터 선택되며, R 4 가 수소로부터 선택되고, R 1 이 메틸로부터 선택되며, X가 O로부터 선택되는 경우, R 2 는 에틸, 부틸, 로부터 선택되고; 조건 3)에서, R 3 이 수소로부터 선택되고, R 4 가 수소로부터 선택되며, R 1 이 메틸로부터 선택되고, X가 NH로부터 선택되는 경우, R 2 는 로부터 선택되며; 조건 4)에서, R 1 이 메틸로부터 선택되고, R 3 이 수소 및 F로부터 선택되며, R 4 가 수소로부터 선택되는 경우, R 6 은 -C(O)-O-R 2 로부터 선택되고, R 2 는 메틸, 부틸, 및 로부터 선택되며, R 5 는 -CF 3 , Cl, 및 로부터 선택되고; 조건 5)에서, R 1 이 메틸로부터 선택되고, R 3 이 Cl로부터 선택되며, R 4 가 수소로부터 선택되는 경우, R 6 은 -C(O)-O-R 2 로부터 선택되고, R 2 는 부틸로부터 선택되며, R 5 는 -CF 3 및 Cl로부터 선택되고; 조건 6)에서, R 1 이 메틸로부터 선택되고, R 3 이 수소로부터 선택되며, R 4 가 수소로부터 선택되는 경우, R 6 은 5-7원 헤테로 방향족 고리로부터 선택되고, 상기 5-7원 헤테로 방향족 고리의 헤테로 원자는 N이며; 바람직하게는, R 5 는 -CF 3 , Cl로부터 선택되고; 보다 바람직하게는, R 5 는 Cl로부터 선택되며; 조건 7)에서, 상기 R 1 은 메틸로부터 선택되고, R 3 은 수소로부터 선택되며, R 4 는 수소로부터 선택되고, X는 NRa로부터 선택되며, Ra 및 R 2 는 이들에 질소 원자가 결합된 를 형성하고; 조건 8)에서, 상기 R 1 이 메틸로부터 선택되고, R 2 가 메틸로부터 선택되며, R 4 가 수소로부터 선택되고, X가 O로부터 선택되는 경우, R 3 은 F 및 Cl로부터 선택되거나, 또는, R 5 는 -CF 3 및 로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그.
9. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 하기와 같은 구조를 포함하는, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그:
10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그; 및 선택 가능하게 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 약학적 조성물.
11. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그 또는 제 10 항에 기재된 약학적 조성물의 용도에 있어서, 상기 용도는, AT2R 작용제로 사용되고; 그리고/또는, AngII의 내인성 생성이 불충분한 질환을 예방 및/또는 치료하며; 그리고/또는, AngII 작용 증가를 원하거나 필요한 질환을 예방 및/또는 치료하고; 그리고/또는, AT2R 작용제를 제조하며; 그리고/또는, AT2R이 발현되고 자극을 원하거나 필요한 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약물, 약학적 조성물 또는 제제를 제조하는 것을 포함하는, 용도.
12. 질환의 예방 및/또는 치료 방법에 있어서, 상기 질환은, AngII의 내인성 생성이 불충분한 질환, 및/또는, AngII 작용 증가를 원하거나 필요한 질환, 및/또는, AT2R이 발현되고 자극을 원하거나 필요한 질환이고; 상기 방법은, 상기 질환이 있거나 걸리기 쉬운 인간에게 치료적 유효량의 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그 또는 제 10 항에 기재된 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 질환의 예방 및/또는 치료 방법.
13. 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서, 상기 질환은 위장관, 심혈관계, 호흡기, 신장, 눈, 여성 생식계 또는 중추신경계의 질환인, 용도 또는 방법.
14. 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서, 상기 질환은 식도염 (esophagitis), 바렛 식도 (Barrett's esophagus), 위 궤양 (gastric ulcer), 십이지장 궤양 (duodenal ulcer), 소화불량 (dyspepsia), 위식도 역류 (gastroesophageal reflux), 과민성 대장 증후군 (allergic bowel syndrome), 염증성 장 질환 (inflammatory enteritis), 췌장염 (pancreatitis), 간 질환 (liver disease), 담낭 질환 (gallbladder disease), 다발성 장기 부전 (multiple organ failure), 패혈증 (sepsis), 구강건조증 (xerostomia), 위염 (gastritis), 위 정체 (gastric stasis), 위산과다증 (hyperacidity), 담도 질환 (biliary tract disease), 복부 질환 (abdominal disease), 분절성 회장염 (segmental ileitis), 궤양성 대장염 (ulcerative colitis), 설사 (diarrhea), 변비 (constipation), 급성 통증 (acute colic), 연하곤란 (dysphagia), 메스꺼움 (nausea), 구토 (vomiting), 쇼그렌 증후군 (Sj gren's syndrome), 염증성 질환 (inflammatory disease), 천식 (asthma), 폐쇄성 폐 질환 (obstructive pulmonary disease), 폐렴 (pneumonia), 폐 고혈압 (pulmonary hypertension), 성인 호흡 곤란 증후군 (adult respiratory distress syndrome), 특발성 폐 섬유증 (idiopathic pulmonary fibrosis), 신 부전 (renal failure), 신염 (nephritis), 신성 고혈압 (renal hypertension), 당뇨병성 망막병증 (diabetic retinopathy), 미숙아 망막병증 (retinopathy of prematurity), 망막 미세혈관 형성 (retinal microvascularization), 배란 장애 (ovulatory mechanism disorder), 고혈압 (hypertension), 심근 비대 (myocardial hypertrophy), 심 부전 (heart failure), 죽상 동맥 경화증 (atherosclerosis), 동맥 혈전증 (arterial thrombosis), 정맥 혈전증 (venous thrombosis), 내피 기능 장애 (endothelial dysfunction), 내피 손상 (endothelial damage), 풍선 확장술 후 협착 (stenosis after balloon dilation), 혈관신생 (angiogenesis), 당뇨병 합병증 (diabetic complications), 미세혈관 기능 장애 (microvascular dysfunction), 협심증 (angina pectoris), 부정맥 (arrhythmia), 간헐적 파행 (intermittent claudication), 자간전증 (pre-eclampsia), 심근경색 (myocardial infarction), 재경색 (reinfarction), 허혈성 손상 (ischemic damage), 발기부전 (erectile dysfunction), 신생 내막 증식 (neointimal hyperplasia), 인지 기능 장애 (cognitive dysfunction), 섭식 기능 장애 (feeding dysfunction), 갈증 (thirst), 뇌졸중 (stroke), 뇌 출혈 (cerebral hemorrhage), 뇌 색전증 (cerebral embolism), 뇌 경색 (cerebral infarction), 비대증 (hypertrophy), 양성 전립선 비대증 (prostatic hyperplasia), 자가 면역 질환 (autoimmune disease), 건선 (psoriasis), 비만 (obesity), 신경 재생 (nerve regeneration), 궤양 (ulcers), 지방 조직 비대 억제 (inhibition of adipose tissue hypertrophy), 줄기세포 분화 및 증식 (stem cell differentiation and proliferation), 암 (cancer), 세포 자멸사 (apoptosis), 종양 (tumors), 증식성 당뇨병 (proliferative diabetes), 신경 손상 (nerve damage) 또는 장기 거부 반응 (organ rejection) 인, 용도 또는 방법.
15. 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서, 상기 질환은 천식, 폐쇄성 폐 질환, 폐렴, 폐 고혈압, 성인 호흡 곤란 증후군, 특발성 폐 섬유증인, 용도 또는 방법.

Description

AT2R 작용제로서의 티에닐설포닐 카바메이트 본문은 의약 분야에 속하고, 구체적으로, 본 발명은 안지오텐신 II(AngII) 유형 2 수용체(AT2R) 작용제로서의 티에닐설포닐 카바메이트에 관한 것이다. 특발성 폐섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)은 폐포 상피 세포 손상 후 비정상적인 복구로 인해 폐섬유아세포가 증식되어 근섬유아세포로 전환되고, 세포외기질이 과다 분비되며, 콜라겐이 침착되고, 폐포 구조가 변형되며, 궁극적으로 섬유화를 유발하는 질환이다. 그 발병기전은 완전히 밝혀지지 않았지만, 최근 연구에 따르면 산화 스트레스, 염증 반응 및 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템(RAAS)의 체액성 조절과 밀접한 관련이 있는 것으로 여겨진다. 현재 RAAS 시스템은 폐섬유화 진행에 중요한 역할을 하는 것으로 간주되고, 안지오텐신 전환 효소(Angiotensin converting enzyme, ACE)는 안지오텐신 I(AngiotensinI, AngI)를 안지오텐신 II(AngiotensinII, AngII)로 가수분해할 수 있는데, AngII는 다양한 염증의 발생 및 진행 과정에서 중요한 역할을 한다. 인체에서 AngII 유형 1 수용체(AT1R)와 AngII 유형 2 수용체(AT2R)로 명명된 두 가지 주요 AngII 수용체가 확인되었다. AngII는 신장, 부신, 심장, 혈관, 뇌, 위장관, 생식기관을 포함한 많은 장기에서 혈압, 체액 및 전해질의 체내 균형을 조절하는 생리학적 효과를 나타낸다. AngII의 효과는 두 종류의 G 단백질 결합 수용체(GPCR), 즉 AT1R과 AT2R의 발현 균형에 의해 조절된다. AT1R은 생애 주기 전반에 걸쳐 발현되고, 주로 혈압 조절에 관여하며, AT1R 차단제는 항고혈압제로 임상에서 널리 사용되고, AT1R은 대부분의 AngII 생리학적 효과를 제어한다. AT2R은 주로 배아 조직에서 발현되고, 혈압 조절, 신경 성장, 통증 제어, 심근 재생과 관련이 있으며, AT2R을 표적으로 하는 약물은 심혈관 기능을 개선하고, 신경병성 통증을 완화할 수 있다. 그러나 AT2R 발현은 혈관 손상, 상처 치유 및 심부전과 같은 병리학적 조건에서 현저하게 증가된다. 최근 연구에 따르면 AT2R 작용제는 소화불량 및 과민성 대장 증후군과 같은 소화기 질환뿐만 아니라 다장기부전의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있는 것으로 나타났다. 효과적 및/또는 선택적 AT2R 작용제 요구사항이 여전히 존재하고, 상기 질환에 사용될 수 있을 것으로 예상된다. 우선권 정보 본 출원은 2023년 08월 25일 중국 국가지식재산권국에 제출한 특허출원 202311089313.4, 2024년 03월 14일 중국 국가지식재산권국에 제출한 특허출원 202410298612.7, 2024년 08월 12일 중국 국가지식재산권국에 제출한 특허출원 202411103404.3의 우선권 권리를 주장하는 바, 그 전문은 본문에 참조로 인용된다. 본 발명의 목적은 AT2R 작용제로서의 티에닐설포닐 카바메이트 및 이의 용도를 제공하는 것이며, 상기 티에닐설포닐 카바메이트는 본 발명의 제1 양태에 따른 구조를 가지고, 상기 티에닐설포닐 카바메이트는 AT2R 관련 질환 또는 병증의 치료 또는 예방을 위한 약물, 약학적 조성물 또는 제제의 제조; 또는 AT2R 관련 질환 또는 병증의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다. 본 발명의 제1 양태에서, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그 (prodrug) 를 제공하고, 상기 화합물은 식 III로 표시되는 구조를 가지며: 상기 식 III에서, R1은 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택되고; 각 R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬로부터 선택되며; 상기 C1-C6 알킬 및 C3-C6 시클로알킬은 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬로부터 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기에 의해 선택 가능하게 치환되고; 치환기가 복수 개인 경우, 상기 치환기는 동일하거나 상이하며; m은 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고; R4는 수소, C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택되며; R5는 할로겐, C1-C6 알킬 및 4-7원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고; 상기 C1-C6 알킬은 할로겐, 히드록실, 4-7원 헤테로시클로알킬로부터 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기에 의해 치환되며; 상기 4-7원 헤테로시클로알킬은 할로겐, 히드록실, 시아노, C1-C6 알킬, 4-7원 헤테로시클로알킬로부터 선택되는 0개, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기에 의해 치환되고; 치환기가 복수 개인 경우, 상기 치환기는 동일하거나 상이하며; R6은 5-7원 헤테로 방향족 고리 및 -C(O)-X-R2로부터 선택되고; X는 NRa 및 O로부터 선택되며; R2는 C1-C6 알킬, 4-7원 헤테로시클로알킬 또는 5-7원 헤테로 방향족 고리이고; 상기 C1-C6 알킬은 할로겐, 히드록실, C1-C3 알킬, 3-7원 헤테로시클로알킬, 5-7원 헤테로 방향족 고리로부터 선택되는 0개, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기에 의해 치환되며; 상기 4-7원 헤테로시클로알킬 및 5-7원 헤테로 방향족 고리는 할로겐, 히드록실, 시아노, 아미노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C3-C7 시클로알킬, 5-7원 헤테로 방향족 고리 및 3-7원 헤테로시클로알킬로부터 선택되는 0개, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기에 의해 치환되고; 치환기가 복수 개인 경우, 상기 치환기는 동일하거나 상이하며; Ra는 수소 및 C1-C3 알킬로부터 선택되거나; 또는, Ra 및 R2는 이들에 질소 원자가 결합된 5-8원 헤테로시클로알킬 이중 고리를 형성하고; R5가 할로겐의 Cl로부터 선택되고, R3이 수소로부터 선택되며, R1이 C1-C6 알킬의 메틸로부터 선택되고, R6이 -C(O)-O-R2로부터 선택되는 경우, R2는 메틸이 아니며; R6이 5-7원 헤테로 방향족 고리로부터 선택되는 경우, R3은 수소 또는 F이다. 본문에서, 용어 “그룹 A는 A1, … 및 An으로부터 선택”은 A가 A1, … 및 An으로부터 선택되는 하나임을 의미하고, “그룹 A는 A1, …, 또는 An으로부터 선택”과 동일한 의미를 갖는다. 본 발명의 실시예에 따르면, 또한 식 I로 표시되는 화합물, 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그를 제공하며: 상기 식 I에서, R1은 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택되고; X는 NRa 및 O로부터 선택되며; R2는 C1-C6 알킬, 5-7원 헤테로 방향족 고리이고; 상기 C1-C6 알킬은 할로겐, 히드록실, C1-C3 알킬, 5-7원 헤테로 방향족 고리로부터 선택되는 0개, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기에 의해 치환되며; 치환기가 복수 개인 경우, 상기 치환기는 동일하거나 상이하고; 각 R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬로부터 선택되며; 상기 C1-C6 알킬 및 C3-C6 시클로알킬은 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬로부터 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기에 의해 선택 가능하게 치환되고; 치환기가 복수 개인 경우, 상기 치환기는 동일하거나 상이하며; m은 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고; R4는 수소, C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택되며; R5는 할로겐 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고; 상기 C1-C6 알킬은 할로겐, 히드록실로부터 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기에 의해 치환되며; 치환기가 복수 개인 경우, 상기 치환기는 동일하거나 상이하고; Ra는 수소 및 C1-C3 알킬로부터 선택되거나; 또는, Ra 및 R2는 이들에 질소 원자가 결합된 5-8원 헤테로시클로알킬 이중 고리를 형성하고; R5가 할로겐의 Cl로부터 선택되고, R3이 수소로부터 선택되며, R1이 C1-C6 알킬의 메틸로부터 선택되고, X가 O로부터 선택되는 경우, R2는 메틸이 아니다. 본 발명의 일 바람직한 실시형태에서, 상기 화합물은 하기 구조로부터 선택되며: 상기 식 I에서, R1은 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택되고; X는 NRa 및 O로부터 선택되며; R2는 C1-C6 알킬이고; 상기 C1-C6 알킬은 할로겐, 히드록실, C1-C3 알킬로부터 선택되는 0개, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기에 의해 치환되며; 치환기가 복수 개인 경우, 상기 치환기는 동일하거나 상이하고; R3은 수소, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬로부터 선택되며; 상기 C1-C6 알킬 및 C3-C6 시클로알킬은 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬로부터 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기에 의해 선택 가능하게 치환되고; 치환기가 복수 개인 경우, 상기 치환기는 동일하거나 상이하며; m은 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고; R4는 수소, C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택되며; R5는 할로겐 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고; 상기 C1-C6 알킬은 할로겐, 히드록실로부터 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기에 의해 치환되며; 치환기가 복수 개인 경우, 상기 치환기는 동일하거나 상이하고; Ra는 수소 및 C1-C3 알킬로부터 선택되고; R5가 할로겐의 Cl로부터 선택되고, R3이 수소로부터 선택되며, R1이 C1-C6 알킬의 메틸로부터 선택되고, X가 O로부터 선택되는 경우, R2는 메틸이 아니다. 본 발명의 일 바람직한 실시형태에서, R6은 5-7원 헤테로 방향족 고리로부터 선택되고, 상기 5-7원 헤테로 방향족 고리의 헤테로 원자는 N이다. 본 발명의 일 바람직한 실시형태에서, R6은 로부터 선택된다. 본 발명의 일 바람직한 실시형태에서, 상기 화합물은 식 IV로 표시되는 구조를 갖는다: 본 발