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KR-20260061214-A - 용질 운반체 패밀리 6A 멤버 19(SLC6A19)의 억제제 및 이의 사용 방법

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Abstract

화학식 (I)의 화합물, (I), 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 임의의 하나의 약학적으로 허용되는 염이 본원에서 제공되며, 여기서 m , R 1 , R 2 , R 3 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 및 R 10 은 본원의 다른 부분에서 정의되는 바와 같다. 또한, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법이 본원에서 제공된다. 또한, SLC6A19를 억제할 필요가 있는 대상체에서 이를 억제하는 방법 및 SLC6A19-매개 질환, 장애 또는 병태를 치료할 필요가 있는 대상체에서 이를 치료하는 방법이 제공된다.

Inventors

  • 핏젠, 제니퍼
  • 왈러스, 제시카
  • 파스트만, 나탄
  • 치치로니스, 크리스토스
  • 모로간스 주니어, 데이비드 존
  • 류, 유시
  • 데 라 이게라 마시아스, 막시밀리아노
  • 지벤하우스, 크리스
  • 멜렘, 케빈
  • 쿠퍼, 니콜
  • 라이드, 아담 네일
  • 샴멜, 알렉산더 웨인
  • 카멜, 칼렙 헨리
  • 신츠, 크리스토퍼 조셉
  • 리, 패트릭 상 태

Assignees

  • 메이즈 테라퓨틱스, 인코퍼레이티드

Dates

Publication Date
20260506
Application Date
20240828
Priority Date
20230829

Claims (20)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, (I), 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체 또는 상기한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용되는 염으로서, 여기서 m 은 1 내지 4의 정수이며; R 1 은 -NH-, -O- 또는 -S-이며; R 2 는 H이며; R 3 은 C 1-6 알킬, C 1-3 알콕시, C 3-10 사이클로알킬, -N(R 4 ) 2 , 4-10원 헤테로아릴 또는 4-10원 헤테로사이클릴이며, 여기서 상기 R 3 의 C 1-6 알킬, C 1-6 알콕시, C 3-10 사이클로알킬 또는 4-10원 헤테로사이클릴은 1개 이상의 R 3a 로 임의로 치환되며, 상기 R 3 의 4-10원 헤테로아릴은 1개 이상의 R 3x 로 임의로 치환되되, 단, R 3 이 4-10원 헤테로아릴인 경우, R 1 은 -NH-이며; 각 R 4 는 독립적으로 H, C 1-6 알킬, 4-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클릴 또는 C 3-10 사이클로알킬이며, 여기서 상기 R 4 의 C 1-6 알킬 또는 C 3-10 사이클로알킬은 1개 이상의 R 4a 로 임의로 치환되며; R 5 및 R 7 은 각각 독립적으로 H, 할로, -CN, C 1-6 알킬, C 1-6 알콕시, C 3-10 사이클로알킬 또는 C 1-6 할로알킬이며, 여기서 상기 R 5 및 R 7 의 C 1-6 알킬은 1개 이상의 -CN으로 각각 독립적으로 임의로 치환되며, 상기 R 5 및 R 7 의 C 1-6 알콕시는 1개 이상의 할로로 각각 독립적으로 임의로 치환되며; R 6 및 R 9 는 각각 독립적으로 H 또는 할로이며; R 8 은 C 3-10 사이클로알킬, C 6-20 아릴, 3-10원 헤테로사이클릴 또는 5-10원 헤테로아릴이며, 여기서 상기 R 8 의 C 3-10 사이클로알킬, C 6-20 아릴, 3-10원 헤테로사이클릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 1개 이상의 R 8a 로 임의로 치환되며; R 10 은 H이며; R 3a , R 4a 및 R 8a 는 각각 독립적으로 -OH, 옥소, -CN, 할로, C 1-6 알킬, C 2-6 알케닐, C 1-6 알콕시, -NH 2 , -NH(C 1-6 알킬), -N(C 1-6 알킬) 2 , -C(O)C 1-6 알킬, -C(O)NH 2 , - C(O)NH(C 1-6 알킬), - C(O)N(C 1-6 알킬) 2 , 4-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클릴, C 3-10 사이클로알킬 또는 -O-C 3-10 사이클로알킬이며, 여기서 상기 R 3a 의 C 1-6 알킬, C 1-6 알콕시, 4-10원 헤테로사이클릴, C 3-10 사이클로알킬 또는 -O-C 3-10 사이클로알킬은 1개 이상의 R 3b 로 임의로 치환되며, 상기 R 4a 의 C 1-6 알킬, C 1-6 알콕시, 4-10원 헤테로사이클릴, C 3-10 사이클로알킬 또는 -O-C 3-10 사이클로알킬은 1개 이상의 R 4b 로 임의로 치환되며, 상기 R 8a 의 C 1-6 알킬, C 1-6 알콕시, 4-10원 헤테로사이클릴, C 3-10 사이클로알킬 또는 -O-C 3-10 사이클로알킬은 1개 이상의 R 8b 로 임의로 치환되며; R 3x 는 -OH, -CN, 할로, C 1-6 알킬, C 2-6 알케닐, C 1-6 알콕시, C 1-6 할로알킬, -O-C 1-6 할로알킬, -NH 2 , -NH(C 1-6 알킬), -N(C 1-6 알킬) 2 , -C(O)NH 2 , - C(O)NH(C 1-6 알킬), - C(O)N(C 1-6 알킬) 2 , 4-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클릴, C 3-10 사이클로알킬 또는 -O-C 3-10 사이클로알킬이며, 여기서 상기 R 3x 의 C 1-6 알킬, C 1-6 알콕시, 4-10원 헤테로사이클릴, C 3-10 사이클로알킬 또는 -O-C 3-10 사이클로알킬은 1개 이상의 R 3b 로 임의로 치환되며; R 3b , R 4b 및 R 8b 는 각각 독립적으로 D, -OH, 할로, C 1-6 알킬 또는 C 1-6 알콕시인 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용되는 염.
  2. 제1항에 있어서, m 은 1 내지 4의 정수이며; R 1 은 -NH-, -O- 또는 -S-이며; R 2 는 H이며; R 3 은 C 1-6 알킬, C 1-6 할로알킬, C 3-10 사이클로알킬, -N(R 4 ) 2 또는 4-10원 헤테로사이클릴이며, 여기서 상기 R 3 의 C 1-6 알킬, C 1-6 할로알킬, C 3-10 사이클로알킬 또는 4-10원 헤테로사이클릴은 1개 이상의 R 3a 로 임의로 치환되며; 각 R 4 는 독립적으로 H, C 1-6 알킬, C 1-6 할로알킬 또는 C 3-10 사이클로알킬이며, 여기서 상기 R 4 의 C 1-6 알킬, C 1-6 할로알킬 또는 C 3-10 사이클로알킬은 1개 이상의 R 4a 로 임의로 치환되거나, R 4 는 모두 이들이 부착되는 N 원자와 함께 1개 이상의 R 4a 로 임의로 치환된 4-10원 헤테로사이클릴을 형성하며; R 5 및 R 7 은 각각 독립적으로 H, 할로, C 1-6 알킬, C 1-6 알콕시, C 3-10 사이클로알킬 또는 C 1-6 할로알킬이며, 여기서 상기 R 5 및 R 7 의 C 1-6 알킬은 1개 이상의 -CN으로 각각 독립적으로 임의로 치환되며; R 6 및 R 9 는 각각 독립적으로 H 또는 할로이며; R 8 은 C 3-10 사이클로알킬, C 6-20 아릴, 3-10원 헤테로사이클릴 또는 5-10원 헤테로아릴이며, 여기서 상기 R 8 의 C 3-10 사이클로알킬, C 6-20 아릴, 3-10원 헤테로사이클릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 1개 이상의 R 8a 로 임의로 치환되며; R 10 은 H이며; R 3a , R 4a 및 R 8a 는 각각 독립적으로 -OH, 옥소, -CN, 할로, C 1-6 알킬, C 1-6 알콕시, C 1-6 할로알킬, -O-C 1-6 할로알킬, -NH 2 , -NH(C 1-6 알킬), -N(C 1-6 알킬) 2 , -C(O)NH 2 , - C(O)NH(C 1-6 알킬), - C(O)N(C 1-6 알킬) 2 , 4-10원 헤테로사이클릴, C 3-10 사이클로알킬 또는 -O-C 3-10 사이클로알킬이며, 여기서 상기 R 3a 의 C 1-6 알킬, C 1-6 알콕시, 4-10원 헤테로사이클릴, C 3-10 사이클로알킬 또는 -O-C 3-10 사이클로알킬은 1개 이상의 R 3b 로 임의로 치환되며, 상기 R 4a 의 C 1-6 알킬, C 1-6 알콕시, 4-10원 헤테로사이클릴, C 3-10 사이클로알킬 또는 -O-C 3-10 사이클로알킬은 1개 이상의 R 4b 로 임의로 치환되며, 상기 R 8a 의 C 1-6 알킬, C 1-6 알콕시, 4-10원 헤테로사이클릴, C 3-10 사이클로알킬 또는 -O-C 3-10 사이클로알킬은 1개 이상의 R 8b 로 임의로 치환되며, R 3b , R 4b 및 R 8b 는 각각 독립적으로 D, -OH, 할로, C 1-6 알킬 또는 C 1-6 알콕시인 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 (I-A)의 화합물, (I-A), 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용되는 염인 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 (I-B)의 화합물, (I-B), 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용되는 염이며, 여기서 고리 A는 C 6-20 아릴, 5-10원 헤테로아릴 또는 5-10원 헤테로사이클릴이며, 상기 C 6-20 아릴, 5-10원 헤테로아릴 또는 5-10원 헤테로사이클릴은 1개 이상의 R a 로 각각 임의로 치환되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, m 은 1 내지 2의 정수인 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, m 은 1인 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R 3 은 C 1-3 알킬인 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R 3 은 메틸인 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R 3 은 1개 이상의 R 3a 로 임의로 치환된 C 1-3 알킬인 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 제6항 또는 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R 3 은 , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 인 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용되는 염.
  11. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R 3 은 1개 이상의 R 3a 로 임의로 치환된 C 3-6 사이클로알킬인 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용되는 염.
  12. 제1항 내지 제6항 또는 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R 3 은 1개 이상의 R 3a 로 임의로 치환된 C 3-6 사이클로알킬이며; R 3a 는 -OH, -CN, 할로, C 1-6 알킬, C 1-6 알콕시, -NH 2 , -NH(C 1-6 알킬), -N(C 1-6 알킬) 2 또는 4-10원 헤테로아릴이며, 여기서 상기 R 3a 의 C 1-6 알콕시는 1개 이상의 R 3b 로 임의로 치환되며; R 3b 는 할로인 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용되는 염.
  13. 제1항 내지 제6항 또는 제11항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R 3 은 , , , , , , , , , , , , 및 로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용되는 염.
  14. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R 3 은 -N(R 4 ) 2 이며¸ 각 R 4 는 독립적으로 H, C 1-6 알킬, 4-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클릴 또는 C 3-10 사이클로알킬이며, 상기 R 4 의 C 1-6 알킬은 1개 이상의 R 4a 로 임의로 치환되며; R 4a 는 각 경우 독립적으로 -OH, -CN, 할로, C 1-6 알킬 또는 C 1-6 알콕시인 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용되는 염.
  15. 제1항 내지 제6항 및 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R 3 은 , , , , , , , , , , , , , , , , 및 로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용되는 염.
  16. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R 3 은 1개 이상의 R 3a 로 임의로 치환된 4-6원 헤테로사이클릴인 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용되는 염.
  17. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R 3 은 1개 이상의 R 3a 로 임의로 치환된 4-10원 헤테로사이클릴이며; R 3a 는 각 경우 독립적으로 -OH, -CN 또는 C 1-6 알킬인 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용되는 염.
  18. 제1항 내지 제6항 및 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R 3 은 , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 및 로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용되는 염.
  19. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R 3 은 C 1-3 알콕시인 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용되는 염.
  20. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R 3 은 메톡시인 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용되는 염.

Description

용질 운반체 패밀리 6A 멤버 19(SLC6A19)의 억제제 및 이의 사용 방법 관련 출원에 대한 상호 참조 본 출원은 2023년 8월 29일자로 출원된 미국 가출원 제63/535,282호 및 2024년 4월 1일자로 출원된 미국 가출원 제63/572,752호에 대한 우선권을 주장하며, 상기 출원 각각의 전문이 본원에 참조로 원용된다. 용질 운반체 패밀리 6A 멤버 19(SLC6A19), 일명 B0AT1은 신장 및 장 상피 세포의 정단막 상에서 주로 발현되는 소듐 의존성 중성 아미노산(NAA) 수송체이다(Fairweather et al. J. Biol. Chem (2015) 290, 24308-24325). 장에서, SLC6A19의 표면 발현은 아미노산 흡수를 위해 샤페론 단백질 ACE2에 의존한다(Singer et al Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol (2012) 303, G686-G695). 신장에서, SLC6A19는 아미노산을 재흡수하기 위한 표면 발현에 TMEM27이 필요하다(Verrey et al. Arch. Eur. J. Physiol. (2009) 458, 53-60). 페닐케톤뇨증(PKU)은 페닐알라닌(Phe)을 타이로신(Tyr)으로(이 두 아미노산 모두 NAA임) 대사하는 데 핵심적인 효소인 페닐알라닌 수산화효소(PAH)의 돌연변이에 의해 발생한다. PKU 환자는 혈액 및 기타 조직에 Phe가 독성 축적되어 신경학적 변화를 야기한다(Scriver C.R Hum. Mutat. (2007) 28, 831-843). PKU의 치료 옵션으로는 순응도가 낮은 단백질 섭취의 엄격한 제한과 일부 환자군에게만 사용이 제한된 2가지 FDA 승인 약물(Palynziq 및 Kuvan)이 있으나, 여전히 충족되지 않은 상당한 의료 수요가 존재한다(Strisciuglio et. al. Metabolites (2014) 4, 1007-1017; Gentile et. al. Mol. Genet. and Metab. (2010) 99, S64-S67). PKU의 증상은 Phe의 전신적 축적의 결과이기 때문에, SLC6A19를 억제하여 장 내 Phe 흡수 및 신장 내 재흡수를 제한하는 것은 PKU 치료를 위한 실행 가능한 접근법이 될 수 있다. 실제로, PKU 마우스 모델에서 SLC6A19의 결손은 소변으로의 Phe 배설을 유의하게 증가시키고 혈장 Phe를 극적으로 감소시키며 신경전달물질 수치를 정상화하였다(Belanger et al. JCI Insight (2018) 3, e121762). 만성 신장 질환(CKD)의 유병률이 급속히 증가하고 있으며 미국 성인 인구의 약 15%가 CKD를 앓고 있는 것으로 추정된다(CDC 2021). SLC6A19의 기능 상실 스플라이스(c.1173+2T>G)(Sveinbjornsson G. et al. Hum. Mol. Genet. (2014) 23, 6935-6943) 및 미스센스(D173N) 변이체와 CKD로부터의 보호 사이의 연관성이 보고된 바 있다(Sinnott-Amstrong N. et al. Nat. Genet. (2021) 53, 185-194). 대사 증후군 및 관련된 질환, 예컨대, 당뇨병은 전 세계적인 유행병으로 미국 성인의 3분의 1이 대사 증후군을 앓고 있는 것으로 추정된다(Saklayen M. Curr Hypertens Rep (2018) 20, 12). SLC6A19가 결실된 마우스는 고지방 식이에 따른 체중 증가에 대한 저항성, 포도당 내성 개선 및 인슐린 감수성 및 에너지 소비 증가를 포함하는 여러 가지 대사 결과 개선을 나타낸다(Jiang et al. Mol. Metab. (2015) 4, 406-417). 이러한 긍정적인 결과는 에너지 대사 조절에 중요한 역할을 하는 두 호르몬인 FGF21 및 GLP-1의 분비 증가 때문일 가능성이 높다(Geng et al. Nat Rev Endo. (2020) 16, 654-667; Baggio et al. Mol Metab (2021) 46). 따라서, SLC6A19를 억제하는 것은 대사 질환 치료에 효과적인 접근법일 수 있다. 인간에서, SLC6A19 이중대립유전자 기능 상실은 하트넙 장애(Hartnup disorder)라는 희귀 질환을 유발하는데, 이는 영양 상태가 양호한 환자에서는 주로 무증상이다(Seow et al. Nat. Genet. (2004) 36, 1003-1007. Azmanov et al. Hum. Mutat. (2008) 29, 1217-1221). NAA 트립토판은 니코틴아미드 합성에 필수적이므로, 하트넙 환자는 나이아신 결핍 및 이와 관련된 증상(피부염, 광과민증 및 정신증 포함)이 나타날 수 있으나, 이러한 증상은 나이아신 보충으로 잘 조절된다(Hashmi et al. StatPearls (2021)). 마찬가지로 SLC6A19가 완전히 결손된 마우스는 생존 가능하며 번식력이 있다(Jiang et al. Mol. Metab. (2015) 4, 406-417). 따라서, SLC6A19 억제는 실행 가능한 치료 접근법으로 여겨진다. 이러한 질환/장애를 치료할 수 있는 치료법에 대한 필요성은 여전히 존재한다. 일 양태에서, 화학식 (I)의 화합물, (I), 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체 또는 상기한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용되는 염이 본원에서 제공되며, 여기서 m은 1 내지 4의 정수이며; R1은 -NH-, -O- 또는 -S-이며; R2 는 H이며; R3은 C1-6알킬, C1-3알콕시, C3-10사이클로알킬, -N(R4)2¸ 4-10원 헤테로아릴 또는 4-10원 헤테로사이클릴이며, 여기서 R3의 C1-6알킬, C1-6알콕시, C3-10사이클로알킬 또는 4-10원 헤테로사이클릴은 1개 이상의 R3a로 임의로 치환되며, R3의 4-10원 헤테로아릴은 1개 이상의 R3x로 임의로 치환되되, 단, R3이 4-10원 헤테로아릴인 경우, R1은 -NH-이며; 각 R4는 독립적으로 H, C1-6알킬, 4-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클릴 또는 C3-10사이클로알킬이며, 여기서 R4의 C1-6알킬 또는 C3-10사이클로알킬은 1개 이상의 R4a로 임의로 치환되며; R5 및 R7은 각각 독립적으로 H, 할로, -CN, C1-6알킬, C1-6알콕시, C3-10사이클로알킬 또는 C1-6할로알킬이며, 여기서 R5 및 R7의 C1-6알킬은 1개 이상의 -CN으로 각각 독립적으로 임의로 치환되며, R5 및 R7의 C1-6알콕시는 1개 이상의 할로로 각각 독립적으로 임의로 치환되며; R6 및 R9는 각각 독립적으로 H 또는 할로이며; R8은 C3-10사이클로알킬, C6-20아릴, 3-10원 헤테로사이클릴 또는 5-10원 헤테로아릴이며, 여기서 R8의 C3-10사이클로알킬, C6-20아릴, 3-10원 헤테로사이클릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 1개 이상의 R8a로 임의로 치환되며; R10은 H이며; R3a, R4a 및 R8a 는 각각 독립적으로 -OH, 옥소, -CN, 할로, C1-6알킬, C2-6알케닐, C1-6알콕시, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)2, -C(O)C1-6알킬, -C(O)NH2, - C(O)NH(C1-6알킬), - C(O)N(C1-6알킬)2, 4-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클릴, C3-10사이클로알킬 또는 -O-C3-10사이클로알킬이며, 여기서 R3a의 C1-6알킬, C1-6알콕시, 4-10원 헤테로사이클릴, C3-10사이클로알킬 또는 -O-C3-10사이클로알킬은 1개 이상의 R3b로 임의로 치환되며, R4a의 C1-6알킬, C1-6알콕시, 4-10원 헤테로사이클릴, C3-10사이클로알킬 또는 -O-C3-10사이클로알킬은 1개 이상의 R4b로 임의로 치환되며, R8a의 C1-6알킬, C1-6알콕시, 4-10원 헤테로사이클릴, C3-10사이클로알킬 또는 -O-C3-10사이클로알킬은 1개 이상의 R8b로 임의로 치환되며; R3x는 -OH, -CN, 할로, C1-6알킬, C2-6알케닐, C1-6알콕시, C1-6할로알킬, -O-C1-6할로알킬, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)2, -C(O)NH2, - C(O)NH(C1-6알킬), - C(O)N(C1-6알킬)2, 4-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클릴, C3-10사이클로알킬 또는 -O-C3-10사이클로알킬이며, 여기서 R3x의 C1-6알킬, C1-6알콕시, 4-10원 헤테로사이클릴, C3-10사이클로알킬 또는 -O-C3-10사이클로알킬은 1개 이상의 R3b로 임의로 치환되며; R3b, R4b 및 R8b는 각각 독립적으로 D, -OH, 할로, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시이다. 화학식 (I)의 화합물, (I), 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용되는 염의 일부 실시양태에서, m은 1 내지 4의 정수이며; R1은 -NH-, -O- 또는 -S-이며; R2 는 H이며; R3은 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10사이클로알킬, -N(R4)2 또는 4-10원 헤테로사이클릴이며, 여기서 R3의 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10사이클로알킬 또는 4-10원 헤테로사이클릴은 1개 이상의 R3a로 임의로 치환되며; 각 R4는 독립적으로 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬 또는 C3-10사이클로알킬이며, 여기서 R4의 C1-6알킬, C1-6할로알킬 또는 C3-10사이클로알킬은 1개 이상의 R4a로 임의로 치환되거나, R4는 모두 이들이 부착되는 N 원자와 함께 1개 이상의 R4a로 임의로 치환된 4-10원 헤테로사이클릴을 형성하며; R5 및 R7은 각각 독립적으로 H, 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시, C3-10사이클로알킬 또는 C1-6할로알킬이며, 여기서 R5 및 R7의 C1-6알킬은 1개 이상의 -CN으로 각각 독립적으로 임의로 치환되며; R6 및 R9는 각각 독립적으로 H 또는 할로이며; R8은 C3-10사이클로알킬, C6-20아릴, 3-10원 헤테로사이클릴 또는 5-10원 헤테로아릴이며, 여기서 R8의 C3-10사이클로알킬, C6-20아릴, 3-10원 헤테로사이클릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 1개 이상의 R8a로 임의로 치환되며; R10