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KR-20260061215-A - PRM T5의 억제제를 사용한 암의 치료를 위한 방법 및 조성물

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Abstract

화학식 T-L-A의 접합체로서 T가 전립선-특이적 막 항원 (PSMA)을 표적화하는 리간드이고, L이 링커이고, A가 방사선증감제인 것; 접합체 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물; 및 전립선암 또는 그의 전이에 대해 방사선요법으로 환자를 치료하는 방법. 화학식 T-L-A의 접합체는 화학식 T-L-X의 접합체의 투여 전 또는 후에 투여될 수 있고, 여기서 X는 방사선요법제 또는 (방사선)영상화제이거나 또는 이를 포함한다. 화학식 T-L-(X)A의 접합체, 그를 포함하는 제약 조성물, 및 사용 방법이 또한 개시된다.

Inventors

  • 로우, 필립 스튜어트
  • 스리니바사라오, 마두리
  • 센굽타, 사그닉

Assignees

  • 퍼듀 리서치 파운데이션

Dates

Publication Date
20260506
Application Date
20240830
Priority Date
20230831

Claims (20)

  1. 화학식 T-L-A의 접합체로서, 여기서: T는 전립선-특이적 막 항원 (PSMA)을 표적화하는 리간드이고, L은 링커이고, A는 DNA 복구 효소의 억제제를 포함하고, 여기서 DNA 복구 효소의 억제제는 단백질 아르기닌 메틸트랜스퍼라제 5 (PRMT5) 억제제, 모세혈관확장성-운동실조 돌연변이 (ATM) 억제제 또는 DNA 단백질 키나제 (DNA-PK) 억제제인 화학식 T-L-A의 접합체.
  2. 제1항에 있어서, T가 인 접합체.
  3. 제1항에 있어서, T가 이며, 여기서 R 1 및 R 2 는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 카르복실산, 말론산, 숙신산, 글루탐산 및 아디프산으로부터 선택된 것인 접합체.
  4. 제3항에 있어서, 치환된 카르복실산이 티올아세트산 또는 티오프로피온산인 접합체.
  5. 제1항에 있어서, T가 (a) 아미노 디카르복실산 또는 그의 유도체 및 (b) 아미노 디카르복실산 또는 그의 유도체의 우레아이며, 여기서 (a) 및 (b)는 동일하거나 상이할 수 있는 것인 접합체.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, L이 약 3개 원자 내지 약 30개 원자 길이의 원자 쇄를 포함하는 것인 접합체.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, L이 약 5 Å 내지 약 45 Å 길이의 원자 쇄를 포함하는 것인 접합체.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, L이 펩티드를 포함하는 것인 접합체.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, L이 1개 이상의 페닐알라닌 잔기를 포함하고, 이들 각각은 독립적으로 임의로 치환된 것인 접합체.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, L이 적어도 1개의 페닐알라닐-페닐알라닐을 포함하고, 여기서 적어도 1개의 페닐은 독립적으로 임의로 치환된 것인 접합체.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, L이 폴리올리고에틸렌 글리콜n (POEGn), 폴리에틸렌 글리콜n (PEGn) 또는 그의 혼합물을 포함하며, 여기서 n = 1-36인 접합체.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, L이 디술피드를 포함하는 것인 접합체.
  13. 제1항에 있어서, PRMT5 억제제가 JNJ-64619178의 라디칼 또는 GSK3326595의 라디칼을 포함하는 것인 접합체.
  14. 제1항에 있어서, ATM 억제제가 AZD0156의 라디칼을 포함하는 것인 접합체.
  15. 제1항에 있어서, DNA-PK 억제제가 네디세르팁, AZD7648, KU57748, 토린 2, PI-103, NU7026, 사모톨리십, PIK 90, CC-115, PIK-75 히드로클로라이드, VX-984, KU-0060648, BAY-8400, DNA-PK-IN-2, DNA-PK-IN-1, DNA-PK-IN-4, DNA-PK-IN-5, DNA-PK-IN-6, XRD-0394, NU5455, STL127705, PI-103 히드로클로라이드, LTURM34, ZL-2201 유리 염기, DNA-PK-IN-14, DNA-PK-IN-10, DNA-PK-IN-11 또는 DNA-PK-IN-13의 라디칼을 포함하는 것인 접합체.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 알부민 결합 기를 추가로 포함하는 접합체.
  17. 제16항에 있어서, 알부민 결합 기가 하기 화학식을 갖는 것인 접합체: .
  18. 제16항에 있어서, 알부민 결합 기가 L 상에 존재하는 치환기 또는 기를 통해 L에 연결된 것인 접합체.
  19. 제16항에 있어서, 알부민 결합 기가 -NR 4 - 기 또는 -O- 기를 통해 L에 연결되며, 여기서 R 4 는 H 또는 알킬인 접합체.
  20. 하기 화학식의 접합체: .

Description

PRM T5의 억제제를 사용한 암의 치료를 위한 방법 및 조성물 관련 출원에 대한 상호 참조 본 출원은 2023년 8월 31일에 출원된 미국 출원 번호 63/535,767; 및 2024년 3월 4일에 출원된 미국 출원 번호 63/560,987의 이익을 주장하며, 이들 각각은 본원에 완전히 제시된 것처럼 참조로 포함된다. 기술 분야 본 개시내용은 일반적으로 전립선-특이적 막 항원 (PSMA) 리간드, 방사선증감제, 접합체, 조성물, 및 전립선암의 영상화 및 요법에서의 사용 방법에 관한 것이다. 정부 지원 조항 본 발명은 미국 육군 의학 연구 조달 활동에 의해 수여된 W81XWH-12-1-0346, W81XWH-13-1-0398 및 W81XWH-16-1-0394, 및 국립 보건원에 의해 수여된 CA212403 하의 정부 지원으로 이루어졌다. 정부는 본 발명에서 특정 권리를 갖는다. 치료-유발 신경내분비 분화 (NED)는 치료 저항성의 신생 메카니즘이고, 신경내분비 전립선암 (NEPC)의 발생으로 이어지는 과정이다. NED에서, 안드로겐 수용체 (AR)-양성 전립선암 세포의 하위세트는 방사선 요법 (RT), 안드로겐 요법 (ADT) 및 화학요법을 포함한 모든 기존 치료에 반응하여 AR-음성 신경내분비-유사 (NE-유사) 세포로 트랜스-분화한다. 강력한 차세대 AR 신호전달 억제제인 아비라테론 및 엔잘루타미드의 사용 후의 치료-유발 NEPC (t-NEPC) 발생의 최근 증가는 요법-유발 NED의 임상 유의성을 추가로 확인시켜주었다. NEPC는 현재 거세-저항성 전립선암 (CRPC)의 공격적 변이체로 간주되고, 이는 모든 CRPC의 17-25%를 구성한다. 현재 이러한 치명적인 말기 질환을 관리하는 데 효과적인 치료는 존재하지 않는다. 따라서, 치료-유발 NED를 예방하기 위한 신규 치료 접근법을 개발하는 것은 전립선암 세포를 기존 치료에 대해 감작화시킬 뿐만 아니라 질환 진행을 예방할 것이다. 상기에 비추어, 본 목적은 이러한 요법을 제공하는 것이다. 이러한 및 다른 목적 및 이점, 뿐만 아니라 본 발명의 특색은 설명으로부터 명백할 것이다. 본 발명자들이 수행한 연구는 분할 이온화 방사선 (FIR)-유발 NED의 조절제로서의 DNA 복구 효소 (예를 들어, 단백질 아르기닌 메틸트랜스퍼라제 5 (PRMT5) 및 모세혈관확장성-운동실조 돌연변이 (ATM))를 확인하였다. 본 발명자들은 적어도 PRMT5가 보조인자 전환을 통해 치료-유발 NED를 후성적으로 재프로그래밍하고, PRMT5를 표적화하는 것이 치료-유발 NED를 억제하고 전립선암 세포를 치료에 대해 감작화시킬 수 있다는 가설을 세웠다. 이를 위해, 본 개시내용은 화학식 T-L-A의 접합체에 관한 것이며, 여기서: T는 전립선-특이적 막 항원 (PSMA)을 표적화하는 리간드이고, L은 링커이고, A는 DNA 복구 효소의 억제제를 포함하고, 여기서 DNA 복구 효소의 억제제는 단백질 아르기닌 메틸트랜스퍼라제 5 (PRMT5) 억제제, 모세혈관확장성-운동실조 돌연변이 (ATM) 억제제 또는 DNA 단백질 키나제 (DNA-PK) 억제제이다. 방사선증감제는 특히 DNA 복구 효소의 억제제 (예를 들어, 단일 가닥 DNA 복구 효소의 억제제 또는 이중 가닥 DNA 복구 효소의 억제제)일 수 있다. DNA 복구 효소의 예는 단백질 아르기닌 메틸트랜스퍼라제 5 (PRMT5) 억제제 및 모세혈관확장성-운동실조 돌연변이 (ATM) 억제제를 포함한다. PRMT5 억제제의 예는 JNJ-64619178 또는 GSK3326595를 포함한다. ATM 억제제의 예는 AZD0156을 포함한다. 화학식 T-L-A의 접합체는 전립선암 또는 그의 전이에 대해 방사선요법으로 환자를 치료하는 방법에서 사용될 수 있으며, 방법은 환자에게 화학식 T-L-A의 접합체 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 화학식 T-L-A의 접합체를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 그 결과 환자는 전립선암 또는 그의 전이에 대해 치료된다. 이러한 방법에서, 화학식 T-L-A의 접합체는 화학식 T-L-X의 접합체 또는 그의 제약상 허용되는 염과 함께 사용될 수 있으며, 여기서: T는 전립선-특이적 막 항원 (PSMA)을 표적화하는 리간드이고, L은 링커이고, X는 방사선요법제 또는 방사선영상화제이다. 화학식 T-L-(X)A의 화합물이 또한 개시된다. 도면은 일반적으로, 예로서, 그러나 비제한적으로, 다양한 실시양태를 예시한다. 도 1. 전립선암 세포에서 안드로겐 수용체 (AR) 및 DNA 손상 반응 (DDR) 유전자의 발현을 조절하는 데 있어서의 PRMT5의 역할. 단백질 아르기닌 메틸트랜스퍼라제 5 (PRMT5)는 AR 및 DDR에 수반되는 유전자, 예컨대 DNA 이중-가닥 파괴 (DSB) 복구 및 G2 정지 유전자의 전사를 후성적으로 활성화시켜, 전립선암 성장 및 생존, 방사선저항성 및 종양 재발에 기여한다. 도 2. 암의 치료를 위한 SMTD의 개발. a. 처리 전 및 177Lu-PSMA-617을 사용한 2회 처리 후의 mCRPC 환자로부터의 대표적인 영상을 보여준다. b. 황체형성 호르몬 방출 호르몬 수용체 (LHRHR)-발현 암 세포로의 표적화된 전달을 위한 신규 접합체의 구조. 적색, 소분자 LHRHR 길항제; 녹색, 근적외선 염료; 청색, 링커. c-d. 마우스의 OVCAR3 이종이식 종양에서 특이적 종양 표적화를 보여주는 대표적인 영상. 경쟁자 (비표지된 접합체)를 100-배 과량으로 투여하여 LHRHR을 통한 접합체의 특이적 흡수를 입증하였다. 도 3. PRMT5는 AR 발현의 후성적 활성화를 통해 CRPC 세포의 성장을 촉진한다. a, 10 μM PRMT5 억제제 (BLL3.3) 또는 동등 부피의 비히클 (디메틸 술폭시드; DMSO)과 함께 6일 동안 인큐베이션한 22Rv1 세포의 성장 곡선 (MTT 검정). b-c, a의 제6일로부터의 세포 용해물 중 단백질 발현의 대표적인 웨스턴 블롯 분석 (b) 및 정량화 (c). d, a의 제6일로부터의 세포에서의 유전자 발현의 qPCR 분석. e, 독시시클린의 존재 (Dox (+)) 또는 부재 (Dox (-)) 하에 6일 동안 인큐베이션한 독시시클린-유도성 PRMT5 녹다운을 갖는 22Rv1 세포 (22Rv1-shPRMT5#1)의 성장 곡선 (MTT 검정). f-h, e의 제6일로부터의 세포 용해물 중 단백질 발현의 대표적인 웨스턴 블롯 분석 (f) 및 정량화 (g). h, e의 제6일로부터의 세포에서의 유전자 발현의 qPCR 분석. i, 독시시클린의 존재 (Dox (+)) 또는 부재 (Dox (-)) 하에 6일 동안 인큐베이션한 독시시클린-유도성 스크램블 대조군 발현을 갖는 22Rv1 세포 (22Rv1-shSC)의 성장 곡선 (MTT 검정). j-l, i의 제6일로부터의 세포 용해물 중 단백질 발현의 대표적인 웨스턴 블롯 분석 (j) 및 정량화 (k). l, i의 제6일로부터의 세포에서의 유전자 발현의 qPCR 분석. m, e의 제6일에 PI 염색 후 세포의 유동 세포측정 분석 (서브-G1 세포를 게이팅함). n, AR 프로모터의 근위 또는 원위 영역에 대한 PRMT5의 결합에 대한 ChIP-qPCR 검정 (n). o, AR의 근위 프로모터 영역에서 표시된 히스톤 마커의 풍부화에 대한 ChIP-qPCR 검정. MTT, 웨스턴 블롯팅, 세포 주기, 및 qPCR 분석을 위해, 군 차이의 통계적 유의성을 'DMSO vs BLL3.3' 또는 'Dox (-) vs Dox (+)'에 대해 결정하였다. ChIP-qPCR의 경우, 값을 상응하는 IgG 대조군에 대해 정규화하고, 군 차이의 표시된 통계적 유의성을 '특이적 IP vs IgG IP'에 대해 결정하였다. 모든 실험에 대해, 결과는 3회의 독립적 실험으로부터의 평균 ± SD이다. 스튜던트 t-검정을 웰치 보정과 함께 수행하여 군 차이의 통계적 유의성을 결정하였다. ns P > 0.05, * P < 0.05, ** P < 0.01, *** P < 0.001. 도 4. PRMT5는 DDR의 마스터 조절제로서 기능한다. 방사선에 반응하여, PRMT5 발현은 상향조절되고, pICln과 복합체를 형성하여 H4R3me2s를 촉매하여 DSB 복구 및 G2 정지에 수반되는 표시된 DDR 유전자의 전사를 촉진한다. 도 5. 방사선은 세포, 이종이식 종양 및 전립선암 조직에서 PRMT5 발현을 증가시킨다. a. 표시된 전립선암 세포주를 표시된 FIR의 축적 용량에 적용하고 (2 Gy/일, 5일/주), PRMT5의 발현 및 H4R3me2s의 수준을 웨스턴 블롯팅에 의해 결정하였다. b. 40 Gy의 FIR 후에 LNCaP 세포로부터 단리된 방사선-저항성 하위주 (IRR1, 2, 3)는 PRMT5 및 H4R3me2s의 보다 높은 수준을 유지하였다. c. 원발성 전립선암 조직 (RT-원발성)과 비교한 경우, RT 실패 후 재발성 전립선암 조직 (RT-재발성)에서 핵에서의 높은 PRMT5 발현. 도 6. PRMT5의 녹다운은 LNCaP 이종이식 종양을 FIR에 대해 감작화시키고, 종양 재발을 감소시킨다. LNCaP-shPRMT5 및 LNCaP-SC 세포주를 누드 마우스에 주사하여 이종이식 종양을 확립하였다. 40 Gy의 FIR (5 Gy/각각, 10 Gy/wee) 및 음용수 (1 mg/mL) 중 독시시클린에 의해 유도되는 PRMT5 녹다운 (KD)에 의하는 공동 처리를 4주 동안 수행하였다. 4-주 처리 후, SC 군 내의 모든 종양이 종양 부담 (>1,500 mm3)으로 인해 사망할 때까지 종양 성장을 7개월 동안 모니터링하였다. a. 처리 전략 및 종양 재성장 모니터링의 개략도. b. 시간 경과에 따른 종양 성장. P<0.0001 (이원 ANOVA 및 시닥 다중 비교 검정). c. 종양 재발 (>400 mm3)의 백분율. P<0.0001 (단측 피셔 정확 검정). d. 무종양 생존. P<0.0001 (카플란-마이어 추정, 로그-순위 검정). 도 7. JNJ-64619178은 전립선암 세포에서 강력한 PRMT5 억제제이다. a. CRPC 세포 22Rv1을 10 μM의 JNJ