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KR-20260061216-A - 에모파밀 결합 단백질 억제제로서의 피라졸릴 화합물

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Abstract

에모파밀 결합 단백질(EBP)을 억제하기 위한 화합물 및 이의 약제학적 조성물 및 다발성 경화증과 같은 탈수초성 질환의 치료에서의 이의 용도가 본원에 제공된다: .

Inventors

  • 장, 존 쯔치
  • 임, 성택
  • 메리맨, 그레고리 에이치.
  • 뮐러, 폴 저스틴
  • 투라이라트남, 수칸티니

Assignees

  • 젠자임 코포레이션

Dates

Publication Date
20260506
Application Date
20240827
Priority Date
20230828

Claims (20)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염: [화학식 I] (식에서: X 1 은 C이고, X 2 는 N이거나, X 1 은 N이고, X 2 는 C이고; 는 단일 결합 또는 이중 결합이고, 단 하나의 는 이중 결합이고, 하나의 는 단일 결합이고; R 1 은 C 1 -C 6 알킬, C 3 -C 6 시클로알킬, -CN, C 1 -C 6 할로알킬, -(C 1 -C 6 알킬렌)-O-(C 1 -C 6 알킬), -(C 1 -C 6 알킬렌)-O-(C 1 -C 6 할로알킬), 또는 -(C 1 -C 6 알킬렌)(C 3 -C 6 시클로알킬)이고; L 1 은 결합, O, 또는 -CH 2 -이고; 고리 B는 C 3 -C 6 시클로알킬, 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 6원 헤테로아릴, 또는 C 6 -C 10 아릴이고; 각각의 R 2 는 독립적으로 C 1 -C 6 알킬, C 1 -C 6 할로알킬, 할로, -O(C 1 -C 6 알킬), 또는 -O(C 1 - C 6 할로알킬)이고, 또는 인접한 탄소 원자 상의 2개의 R 2 기가 함께 취해져서 융합된 페닐 또는 1 또는 2개의 산소 원자를 함유하는 융합된 5원 헤테로시클릴을 형성하고, 이들 각각은 할로 및 C 1 -C 6 할로알킬로부터 선택된 1 내지 5개의 기로 선택적으로 치환되고; L 2 는 결합 또는 O이고; 고리 A는 , 9 내지 11원 스피로 헤테로시클릴렌, 또는 8 내지 10원 이환식 융합 헤테로시클릴렌이고, 여기서 헤테로시클릴렌은 1 내지 2개의 질소 원자를 함유하고; Y 1 는 N 또는 CH이고; Y 2 는 N 또는 CH이고; x는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1이고; m은 0 내지 5이고; 각 R 3 은 독립적으로 C 1 -C 6 알킬이고; 또는 2개의 R 3 기가 함께 취해져서 가교 -CH 2 - 또는 -CH 2 CH 2 - 기를 형성하고, 또는 동일한 탄소 원자 상의 2개의 R 3 기가 함께 취해져서 스피로 C 3 -C 6 시클로알킬을 형성하고; L 3 은 결합, -CH(R a )-, -CH(R a )CH(R a )-, -OCH(R a )CH(R a )-, -CH(R a )CH(R a )N(R a )-, 5원 내지 6원 헤테로시클릴렌, 또는 -O-(4원 헤테로시클릴렌)이고, 여기서 헤테로시클릴렌은 1 내지 2개의 질소 원자를 함유하고; 각 R a 는 독립적으로, H 또는 C 1 -C 6 알킬이고; W는 O, CH 2 , SO 2 , S(O)=NH, SO, 또는 N(H)이고; Z는 N 또는 CH이고; r은 0, 1, 또는 2이고; s는 0 또는 1이고; 각각의 R 4 는 독립적으로 할로, -OH, C 1 -C 6 알킬, C 1 -C 6 할로알킬이고, 또는 2개의 R 4 기가 함께 취해져서 가교 -CH 2 - 또는 -CH 2 CH 2 - 기를 형성하고, 또는 인접한 원자 상의 2개의 R 4 기가 함께 취해져서 1개의 산소 원자를 함유하는 융합된 5원 헤테로시클릴을 형성하고, 또는 동일한 탄소 원자 상의 2개의 R 4 기가 함께 취해져서 1개의 산소 원자 또는 SO 2 기를 함유하는 스피로 4원 헤테로시클릴을 형성하고, n은 0 내지 5임).
  2. 제1항에 있어서, 은 인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, 은 인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R 1 은 C 1 -C 6 알킬, C 3 -C 5 시클로알킬, -CN, C 1 -C 3 할로알킬, -(C 1 -C 3 알킬렌)-O-(C 1 -C 3 알킬), -(C 1 -C 3 알킬렌)-O-(C 1 -C 3 할로알킬), 또는 -(C 1 -C 3 알킬렌)(C 3 -C 6 시클로알킬)인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  5. 제4항에 있어서, R 1 은 -CN, -CH 3 , -CH 2 CH 3 , -CH 2 CH 2 CH 3 , -CH(CH 3 ) 2 , -C(CH 3 ) 3 , -CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 , -CH 2 CH(CH 3 ) 2 , -CH(CH 3 )CH 2 CH 3 , -CH 2 CH 2 CH(CH 3 ) 2 , -CH 2 OCH 3 , -CH 2 CH 2 OCH 3 , -CH(CH 3 )OCH 3 , -CH(CH 3 )CH 2 OCH 3 , -CH 2 CHF 2 , -CF 3 , -CHF 2 , 인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, L 1 는 결합인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, L 1 은 O인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, L 1 은 -CH 2 -인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B는 C 4 -C 6 시클로알킬, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 또는 페닐인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 은 인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R 2 는 독립적으로 C 1 -C 4 알킬, C 1 -C 3 할로알킬, 할로, -O(C 1 -C 3 알킬), 또는 -O(C 1 - C 3 할로알킬)이고, 또는 인접한 탄소 원자 상의 2개의 R 2 기가 함께 취해져서 융합된 페닐 또는 1 또는 2개의 산소 원자를 함유하는 융합된 5원 헤테로시클릴을 형성하고, 이들 각각은 할로 및 C 1 -C 3 할로알킬로부터 선택된 1 내지 5개의 기로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  12. 제11항에 있어서, 각각의 R 2 는 독립적으로 -CF 3 , -CF 2 CH 3 , -CH 2 CHF 2 , -CHF 2 , F, Cl, Br, -OCF 3 , -OCHF 2 , -OCH 3 , 또는 -C(CH 3 ) 3 이고, 또는 인접한 탄소 원자 상의 2개의 R 2 기가 함께 취해져서 융합된 페닐 또는 1 또는 2개의 산소 원자를 함유하는 융합된 5원 헤테로시클릴을 형성하고, 이들 각각은 F 또는 -CF 3 으로부터 선택된 1 내지 5개의 기로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 은 인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, L 2 는 결합인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, L 2 은 O인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 이고; Y 1 는 N 또는 CH이고; Y 2 는 N 또는 CH이고; x는 0, 1 또는 2이고; y는 0 또는 1인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 9 내지 11원 스피로 헤테로시클릴렌, 또는 8 내지 10원 이환식 융합 헤테로시클릴렌이고, 여기서 헤테로시클릴렌은 1 내지 2개의 질소 원자를 함유하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 은 인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, m은 0인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  20. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, m은 1 내지 3인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.

Description

에모파밀 결합 단백질 억제제로서의 피라졸릴 화합물 관련 출원에 대한 교차 참조 본 출원은 2023년 8월 28일자로 출원된 미국 가출원번호 제63/579,111호에 대한 우선권을 주장하며, 그 개시 내용은 전체가 본원에 참조로 포함된다. 본 개시 내용은 다발성 경화증과 같은 탈수초성 질환을 치료하는 데 유용한 에모파밀 결합 단백질(EBP)의 억제제에 관한 것이다. 구체적으로, 본 개시 내용은 EBP를 억제하기 위한 화합물 및 조성물, 탈수초성 질환의 치료 방법, 및 이들 화합물의 합성 방법을 기술한다. 미엘린은 신경 세포 축삭을 둘러싸는 단열층 또는 시스(sheath)이다. 이 지질-풍부 단열 물질은 축삭을 보호하고, 축삭 전기 자극을 가속화하는 염 전도를 가능하게 한다(문헌[Williamson et al., Front Cell Neurosci., 2018, 12: 424]). 미엘린은 희소돌기아교세포로 불리는 신경아교세포에 의해 중추신경계(CNS)에서 형성되고, 슈반 세포로 불리는 신경아교세포에 의해 말초신경계(PNS)에서 형성된다. 탈수초성 질환은 골수 시스의 손상을 야기하며, 이러한 질환은 다발성 경화증(MS), 시신경골수염 스펙트럼 장애(NMOSD), 급성 시신경염, 횡단 골수염, 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증(CIDP), 및 길레인-바레 증후군을 포함한다. 다발성 경화증(MS)은 CNS 미엘린의 악화를 특징으로 하는 복합 신경학적 질환이다(문헌[Ghasemi et al., Cell J., 2017, 19(1): 1-10]). MS의 발병기전에서, 신경 축삭 주위의 미엘린 시스가 손상되거나 파괴되어, 환자에 있어서 증식된 신호의 기능장애, 축삭 손상, 신경세포 손실, 병변 부하의 축적 및 명백한 신경학적 장애를 야기한다. CNS는 희소돌기아교세포 전구체 세포(OPC)로 지칭되는 성인 전구세포 집단의 새로운 수초화 희소돌기아교세포로의 증식, 이동 및 분화를 통해 손상 후 미엘린 시스를 재생하여 새로운 미엘린 시스를 생성하거나, 또는 더 적은 정도로 기존 희소돌기아교세포에 의해 새로운 미엘린 시스를 생성하는 능력을 갖는다(문헌[Kuhn et al., Cells, 2019, 8(11): 1424]). OPC 및 희소돌기아교세포에 의한 이러한 내인성 재수초화는 MS의 초기 단계에서 손상을 복구하고 제한할 수 있지만, 이 과정은 질환 진행의 후기 단계에서 비효율적이다(문헌[Chari, Int Rev Neurobiol., 2007, 79: 589-620]). 따라서, 손상된 미엘린의 복구를 향상시켜 신경세포 기능을 보존함으로써 재수초화를 자극하는 것은 MS의 치료를 위한 새로운 치료제를 개발하기 위한 초점이다. 최근의 연구는 많은 소분자가 희소돌기아교세포 형성을 향상시킬 수 있는 기능적 메커니즘으로서 특이적 콜레스테롤 생합성 경로 효소의 억제를 확립하였다(문헌[Hubbler et al., Nature, 2018, 560(7718): 372-376]). 이들 분자는 효소를 억제하고 이러한 효소의 8,9-불포화 스테롤 기질, 예컨대 지모스테롤 및 지모스테놀의 축적을 야기함으로써 희소돌기아교세포 형성을 향상시켰다. 에모파밀 결합 단백질(EBP; Δ8Δ7 이소머라제, 3-베타-히드록시스테로이드-델타(8),델타(7)-이소머라제, 인간 스테롤 이소머라제(HSI), CDPX2, CH02, CPX, 또는 CPXD로도 지칭됨)는 지모스테롤과 지모스테놀의 데히오라토스테롤과 라토스테롤로의 전환을 촉매하는 콜레스테롤 생합성 경로에서의 효소이다(문헌[Silve et al., The Journal of Biological Chemistry, 1996, 271(37): 22434-22440]). 이와 같이, EBP를 표적화하는 것은 OPC 분화를 증가시키기 위한 하나의 전략이다. 그러나, 새로운 희소돌기아교세포의 생성을 향상시키고 탈수초화된 병변에서 수초화 및/또는 재수초화를 증가시키기 위해 OPC의 분화를 유도하기 위해 EBP를 표적화할 수 있는 화합물 및 치료 방법이 필요하다. 정의 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 청구 대상이 속하는 분야의 당업자가 통상적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 상기 일반적 설명 및 하기 상세한 설명은 단지 예시 및 설명이며, 청구된 임의의 주제를 제한하는 것이 아님이 이해되어야 한다. 본원에 참조로 포함된 임의의 자료가 본 발명의 명시적 내용과 일치하지 않는 경우, 본 발명의 명시적 내용이 좌우한다. 본 출원에서, 단수형의 사용은 특별히 달리 언급하지 않는 한, 복수형을 포함한다. 본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태는 문맥에서 명백히 달리 지시되지 않는 한, 복수의 대상을 포함한다는 점에 유의해야 한다. 본 출원에서 "또는"의 사용은 문맥이 달리 요구하지 않는 한 "및/또는"을 의미한다. 더욱이, 용어 "포함하는" 및 다른 형태, 예컨대 "포함하다", "포함하는" 및 "포함된"의 사용은 한정하는 것이 아니다. 명세서에서 "일부 실시형태", "일 실시형태", "하나의 실시형태", 또는 "다른 실시형태"에 대한 언급은 실시형태와 관련하여 설명된 특정 특징, 구조, 또는 특성이, 반드시 본 발명의 모든 실시형태에 포함되는 것은 아니지만 본 발명의 적어도 일부 실시형태에는 포함된다는 것을 의미한다. 본원에 사용된 범위 및 양은 "대략적인" 특정 값 또는 범위로 표현될 수 있다. 약은 정확한 양도 포함한다. 따라서, "약 5 μL"는 "약 5 μL" 뿐만 아니라 "5 μL"를 의미한다. 일반적으로, 용어 "약"은 예를 들어 15%, 10%, 또는 5% 이내와 같은 실험 오차 내에 있을 것으로 예상되는 양을 포함한다. 본원에 사용된 섹션 제목은 구성 목적만으로 사용된 것으로, 기재된 요지를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. “알킬”은 비분지형 또는 분지형 포화 탄화수소쇄를 지칭한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 알킬은 1 내지 20개의 탄소 원자(즉, C1-C20 알킬), 1 내지 10개의 탄소 원자(즉, C1-C10 알킬), 1 내지 6개의 탄소 원자(즉, C1-C6 알킬), 또는 1 내지 3개의 탄소 원자(즉, C1-C3 알킬)를 갖는다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, 펜틸, 2-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 2-헥실, 3-헥실 및 3-메틸펜틸을 포함한다. 특정 수의 탄소를 갖는 알킬 잔기가 화학명으로 명명되거나 분자식으로 식별될 때, 그 수의 탄소를 갖는 모든 위치 이성질체가 포함될 수 있고; 따라서, 예를 들어, “부틸”은 n-부틸(즉, -(CH2)3CH3), 이소부틸(즉, -CH2CH(CH3)2), sec-부틸(즉, -CH(CH3)CH2CH3), 및 tert-부틸(즉, -C(CH3)3)을 포함하고; “프로필”은 n-프로필(즉, -(CH2)2CH3) 및 이소프로필(즉, -CH(CH3)2)을 포함한다. “알킬렌”은 2가 비분지형 또는 분지형 포화 탄화수소쇄를 지칭한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 알킬렌은 1 내지 20개의 탄소 원자(즉, C1-C20 알킬렌), 1 내지 10개의 탄소 원자(즉, C1-C10 알킬렌), 1 내지 6개의 탄소 원자(즉, C1-C6 알킬렌), 또는 1 내지 3개의 탄소 원자(즉, C1-C3 알킬렌)를 갖는다. 알킬기의 예로는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 및 헥실렌이 포함된다. 특정 수의 탄소를 갖는 알킬렌 잔기가 화학명으로 명명되거나 분자식으로 식별되는 경우, 해당 수의 탄소를 갖는 모든 위치 이성질체가 포함될 수 있고; 따라서, 예를 들어, "C4 알킬렌"은 -(CH2)3CH2-, -CH2C(CH3)2-, 및 -CH(CH3)CH2CH2-)를 포함하고; "C3 알킬렌"은 -(CH2)2CH2- 및 -C(CH3)2-를 포함한다. "아릴" 기는 단일 고리(예를 들어, 페닐 또는 C6 아릴) 또는 다중 축합 고리(예를 들어, 나프틸 또는 안트릴)를 갖는 6 내지 14개의 탄소 원자의 방향족 탄소환기(C6-C14 아릴)이다. 일부 실시형태에서, 아릴기는 기의 고리 부분에 6 내지 14개의 탄소 원자(C6-C14 아릴)를 함유하고, 다른 것에서는 6 내지 12개(C6-C12 아릴) 또는 심지어 6 내지 10개의 탄소 원자(C6-C10 아릴)를 함유한다. 특정 아릴은 페닐, 비페닐, 나프틸 등을 포함한다. “시클로알킬”은 융합, 가교 및 스피로 고리 시스템을 포함하는 단일 고리 또는 다중 고리를 갖는 포화 또는 부분 불포화 시클릭 알킬기를 지칭한다. 용어 “시클로알킬”은 시클로알케닐 기(즉, 적어도 하나의 이중 결합을 갖는 시클릭 기)를 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 시클로알킬은 3 내지 20개의 고리 탄소 원자(즉, C3-C20 시클로알킬), 3 내지 10개의 고리 탄소 원자(즉, C3-C10 시클로알킬), 또는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자(즉, C3-C6 시클로알킬)를 갖는다. 시클로알킬은 또한 동일한 탄소 원자 상에 2개의 치환 위치가 존재할 때 “스피로 시클로알킬”을 포함한다. 모노시클릭 라디칼은 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함한다. 폴리시클릭 라디칼은 예를 들어, 아다만틸, 노르보르닐, 데칼리닐, 7,7-디메틸-비시클로[2.2.1]헵타닐 등을 포함한다. 또한, 용어 시클로알킬은 분자의 나머지 부분에 대한 부착에 관계없이 아릴 고리에 융합될 수 있는 임의의 비-방향족 고리를 포함하는 것으로 의도된다. “할로알킬”은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 대체된, 상기 정의된 바와 같은 비분지형 또는 분지형 알킬기를 지칭한다. 예를 들어, "C1-C6 할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 C1-C6 알킬을 지칭한다. C1 할로알킬은 1 내지 3개의 할로기로 치환될 수 있는 메틸기를 지칭하고, C2 할로알킬은 1 내지 5개의 할로기로 치환될 수 있는 에틸기를 지칭하고, C3 할로알킬은 1 내지 7개의 할로기로 치환될 수 있는 프로필기를 지칭하는 등이다. 할로알킬의 예는 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,2-디플루오로에틸, 3-브로모