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KR-20260061220-A - 활성 제제의 경구 투여를 위한 산 중화 중합체성 및 비중합체성 물질의 조합을 포함하는 제형

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Abstract

치료적으로 활성인 제제, 흡수 촉진제, 다수의 알칼리기를 포함하는 중합체,그리고 비중합체성(저분자) 양성자 수용제를 포함하는 약학 조성물이 본원에 기재되어 있다. 흡수 촉진제는, 바람직하게 치환된 지방산 또는 이의 염이다. 치료적으로 활성인 제제로 치료가능한 병태를 치료하는 방법으로서, 약학 조성물을 경구 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 추가로 기재되어 있다.

Inventors

  • 부르쉬테인, 그레고리
  • 이틴, 콘스탄틴
  • 갈리처, 힐렐

Assignees

  • 엔테라 바이오 리미티드

Dates

Publication Date
20260506
Application Date
20240830
Priority Date
20230830

Claims (20)

  1. 치료적으로 활성인 제제, 흡수 촉진제, 알칼리기 다수를 포함하는 중합체와, 적어도 하나의 양성자 수용성 저분자(비중합체성) 제제를 포함하는 약학 조성물로서, 조성물중 상기 중합체의 농도는 조성물 총 중량의 적어도 5 중량%, 또는 적어도 10 중량%이고, 상기 양성자 수용제의 농도는, 상기 적어도 하나의 양성자 수용제 대 상기 흡수 촉진제의 몰 비가 적어도 0.1:1, 또는 0.1:1에서 5:1, 또는 0.1:1에서 2:1, 또는 0.2:1에서 2:1, 또는 0.5:1에서 1:1의 범위가 되도록 설정되되, 상기 흡수 촉진제는 치환된 지방산 또는 이의 염인 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 중합체중 상기 알칼리기는 카복실레이트기 및/또는 아민기인 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 중합체중 상기 알칼리기 적어도 일부는 카복실레이트기인 조성물.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 중합체중 상기 카복실레이트기의 적어도 일부는 약학적으로 허용가능한 염의 형태를 가지는 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 중합체중 상기 카복실레이트기의 적어도 일부는 나트륨염의 형태를 가지는 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항중 어느 한 항에 있어서, 상기 흡수 촉진제는 NAC(8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴산), NAD(10-N-(2-하이드록시벤조일)아미노데칸산), 5-CNAC(8-N-(5-클로로살리실로일)아미노카프릴산), 4-MOAC(8-N-(2-하이드록시-4-메톡시벤조일)아미노카프릴산), 4-CNAB(4-N-(2-하이드록시-4-클로로벤조일)아미노부탄산) 및 이들의 염으로부터 선택되는 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 흡수 촉진제는 NAC 또는 이의 염을 포함하는 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항중 어느 한 항에 있어서, 상기 흡수 촉진제의 농도는 상기 조성물 총 중량의 적어도 20 중량%, 적어도 30 중량%, 적어도 40 중량%, 또는 적어도 50 중량%인 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체의 농도는 상기 조성물 총 중량의 적어도 10 중량%, 또는 적어도 20 중량%인 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항중 어느 한 항에 있어서, 상기 흡수 촉진제 및 상기 중합체의 총 농도는 상기 조성물 총 중량의 적어도 30 중량%, 또는 적어도 40 중량%, 또는 적어도 50 중량%인 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물중 상기 중합체의 상기 알칼리기 농도는 1 그램당 적어도 0.1 밀리몰인 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체는 가교된 중합체인 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체는 다당체를 포함하는 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 다당체는 전분 유도체 및 셀룰로스 유도체로부터 선택되는 조성물.
  15. 제1항 내지 제14항중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체는 카복시메틸기를 포함하는 조성물.
  16. 제1항 내지 제15항중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체는 pKa가 1.2 ~ 7.5의 범위인 것을 특징으로 하는 조성물.
  17. 제1항 내지 제16항중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체는 나트륨 전분 글리콜레이트 및/또는 크로스카멜로스 나트륨인 조성물.
  18. 제1항 내지 제17항중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 저분자 양성자 수용제는, 독립적으로 상기 흡수 촉진제의 위 내 확산 속도와 유사한 위 내 확산 속도를 보이는 것을 특징으로 하는 조성물.
  19. 제1항 내지 제18항중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 저분자 양성자 수용제의 분자량은, 독립적으로 상기 흡수 촉진제 분자량의 20% ~ 200%, 또는 20% ~ 120%, 또는 20% ~ 100%의 범위인 조성물.
  20. 제1항 내지 제19항중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 저분자 양성자 수용제의 분자량은, 독립적으로 1,000 그램/mol 이하 또는 500 그램/mol 이하인 조성물.

Description

활성 제제의 경구 투여를 위한 산 중화 중합체성 및 비중합체성 물질의 조합을 포함하는 제형 관련 출원 본 출원은, 그 내용이 전체로서 참고문헌으로 본원에 포함된 미국 가명세서특허출원 제63/535,495호(2023년 8월 30일 출원)에 대해 35 USC §119(e)에 따른 우선권의 이익을 주장한다. 본 발명은 몇몇 구현예에 있어서 약물 전달에 관한 것이며, 더욱 구체적이되배타적이지 않게는 치료적으로 활성인 제제, 예컨대 치료적으로 활성인 펩티드 및/또는 단백질(이에 한정되는 것은 아님)을 경구 투여하기 위한 제형 및/또는 시스템에 관한 것이다. 펩티드 및/또는 단백질과 같은 치료적으로 활성인 제제(의약품)의 경구 투여는 소화계에서 펩티드 및/또는 단백질이 분해된다는 점과, 고분자의 적은 흡수가 문제가 된다. Qi 및 Ping의 문헌[J Microencapsulation 2004, 21:37-45]에는 SNAC(8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴산나트륨)를 인슐린과 함께 함유하는 장용 미소구체의 투여가 기재되어 있다. 장용 미소구체는 위 및 소장의 소화 효소로부터 인슐린을 보호하기 위한 것이며, SNAC는 흡수를 향상시키기 위한 것이다. 미국 특허 출원 공보 제2011/0142800호에는 단백질 경구 투여용 조성물이 기재되어 있는데, 이 조성물은 분자량이 100,000 Da 이하인 단백질, 프로테아제 억제제 및 흡수 촉진제, 예컨대 SNAC, N-(10-[2-하이드록시벤조일]아미노)데칸산(SNAD), 8-[N-(2-하이드록시-4-메톡시벤조일)아미노]카프릴산(4-MOAC), 8-[N-(2-하이드록시-5-클로로벤조일)아미노]카프릴산(5-CNAC) 및 4-[(4-클로로-2-하이드록시벤조일)아미노]부탄산(4-CNAB) 및 이의 나트륨염과 같은 흡수 촉진제를 포함한다. 국제 특허 출원 공보 제WO 00/48589호에는 헤파린 약물을 SNAC 또는 SNAD와 혼합하여 포함하는 것으로서, 헤파린 약물의 흡수 촉진 및/또는 생체이용률 향상을 위한 고형 경구 투여형이 기재되어 있는데, 여기서 헤파린 약물은 위장관(GI)의 산성 영역을 통과하는 동안 SNAC 또는 SNAD가 침전되는 것을 막아주는 것으로 보고되어 있다. 국제 특허 출원 공보 제WO 2016/128974호에는 치료적으로 활성인 제제, SNAC 및 적어도 하나의 제산 화합물을 포함하는 경구 투여용 약학 조성물뿐 아니라, 치료적으로 활성인 제제 및 SNAC를 포함하는 코어(core)와, 제산 화합물 및 프로테아제 억제제중 적어도 하나를 포함하는 외층(external layer)을 포함하는 경구 투여용 약학 조성물 단위 투여형이 기재되어 있다. Buckley 등[Sci Transl Med 2018, 10:eaar7047]은, 펩티드 제제인 세마글루타이드 및 SNAC를 포함하는 정제가 경구 투여될 경우, 세마글루타이드의 흡수는 위에서 일어나되, 정제 표면과 매우 근접한 구역에 제한되고, SNAC가 국소적 완충 작용을 통해 효소적 분해로부터 보호하며, 흡수를 일시적으로만 향상시킨다고 보고하고 있다. 국제 PCT 특허 출원 공보 제WO 2021/089761호에는 PCSK9 억제제, SNAC, 그리고 SNAC의 용해도를 적어도 2배 향상시킬 수 있는 하이드로트로프(hydrotrope), 예컨대 니페코타미드, 니코틴아미드, p-하이드록시벤조산 나트륨, N,N-디메틸우레아, N,N-디메틸벤즈아미드, N,N-디에틸 니코틴아미드, 살리실산나트륨, 레소르시놀, 벤조산나트륨, 자일렌설폰산나트륨, p-톨루엔설폰산나트륨, 1-메틸니코틴아미드, 피로갈올, 피로카테콜, 에피갈로카테킨 갈산염, 탄닌산 및 겐티스산나트륨염 수화물을 포함하는 약학 조성물이 기재되어 있다. 미국 특허 제10,583,177호에는 치료제, SNAC, 및 SNAC의 용해도를 향상시킬 수 있는 제산제 적어도 하나, 예컨대 시트르산칼슘, 글루콘산칼슘, 글루콘산나트륨, 시트르산나트륨, 수산화나트륨, 글루콘산칼륨, 시트르산칼륨, 수산화칼륨, 글루콘산마그네슘, 시트르산마그네슘, 수산화마그네슘, 산화마그네슘, 글루콘산알루미늄, 시트르산알루미늄 및 수산화알루미늄을 포함하는 경구 투여용 약학 조성물이 기재되어 있다. 국제 PCT 특허 출원 공보 제WO 2023/161934호에는 치료적으로 활성인 제제, 흡수 촉진제, 그리고 위산으로부터 흡수 촉진제를 보호하고, 흡수 촉진제 및 치료적으로 활성인 제제, 예컨대 나트륨 전분 글리콜레이트 및/또는 크로스카멜로스 나트륨을 포함하는 조성물중 치료적으로 활성인 제제의 생체이용률을 향상시키기 유효한 알칼리기 다수를 포함하는 중합체를 포함하는 약학 조성물이 기재되어 있다. 나트륨 카복시메틸셀룰로스(CMC)는 셀룰로스를 클로로아세트산으로 변형시켜 가교된 형태 또는 비가교된 형태로서 제조된다. 가교된 형태에서는 카복시메틸기와 셀룰로스 사이의 에스테르 결합 형성에 의해 가교가 이루어지며, 일반적으로 나트륨 카복시메틸셀룰로스(CMC)는 크로스카멜로스 나트륨(CCS) 또는 나트륨 크로스카멜로스라 지칭되며, 약학 제형에서 초붕해제(superdisintegrant)로서 사용된다. 마찬가지로 나트륨 전분 글리콜레이트(SSG)는 전분을 클로로아세트산으로 변형하여 카복시메틸기를 형성함으로써 제조될 수 있다. 나트륨 전분 글리콜레이트는 전분 주쇄간의 인산기(-O-P(=O)(-O-)-O-)에 의해 추가적으로 가교될 수 있으며, 초붕해제로서 사용된다. 추가적인 배경기술로서는 Qi 등[Acta Pharm Sinica 2004, 39:844-848]; 국제 특허 출원 공보 제WO 00/50386호, 동 제WO 01/32130호, 동 제WO 01/32596호, 동 제WO 03/045306호, 동 제WO 03/045331호, 동 제WO 2006/076692호, 동 제WO 2006/084164호, 동 제WO 2007/121471호, 동 제WO 2010/020978호, 동 제WO 2012/080471호, 동 제WO 2016/128970호, 동 제WO 2016/128971호, 동 제WO 2016/128972호, 동 제WO 2016/128973호, 동 제WO 2016/128974 및 동 제WO 2018/033927호; 일본 특허 출원 제2005-281231호 및 동 제2006-111558호; 미국 특허 제8,110,547호; 및 미국 특허 출원 공보 제2006/0234913호, 동 제2007/0087957호 및 동 제2013/0224300호를 포함한다. 본 발명의 몇몇 구현예는 첨부 도면을 참조하여, 단지 예시의 방식으로 기재된다. 도면을 더욱 구체적으로 참조하면, 도시된 사항들은 본 발명의 구현예에 대한 설명을 돕기 위한 예시적 사항임이 강조된다. 이와 관련하여, 도면과 함께 고려되는 설명은 당해 기술 분야의 통상의 기술자에게 본 발명의 구현예가 어떻게 실시될 수 있는지를 명백하게 한다. 도면들중, 도 1은 SNAC를 HCl 용액(pH 1.2)에 첨가하였을 때 측정된 pH를, SNAC 농도의 함수로 보여주는 그래프를 제시한다. 도 2는 인간 부갑상선 호르몬(1-34)(PTH)(초기 농도 0.135 mg/ml)이 펩신(150 μg/ml)과 함께 37℃에서 3분 동안 항온처리되었을 때 잔존하는 PTH의 %를, pH의 함수로 보여주는 그래프를 제시한다. 도 3a ~ 도 3b는 알긴산나트륨, 나트륨 카복시메틸셀룰로스(Na-CMC), 나트륨 전분 글리콜레이트(SSG) 또는 크로스카멜로스 나트륨(CCS)이 HCl 용액(pH 1.2)에 첨가되었을 때의 pH를, 첨가된 중합체의 농도(ELC-10-00 전극(MRC, Israel)이 장착된 MP-103 pH-미터(MRC, Israel)를 사용하여 측정된 경우(도 3a), 또는 얇은 전극 HI1083(HANNA Instruments Inc.)이 장착된 MP-103 pH-미터(MRC, Israel)를 사용하여 측정된 경우(도 3b))의 함수로서 보여주는 그래프를 제시한다. 도 4는 90 μg의 hPTH(1-34), SNAC 및 SBTI(대두 트립신 억제제)를 포함하는 미니 정제가, 20%의 나트륨 전분 글리콜레이트와 함께(실선), 또는 나트륨 전분 글리콜레이트가 제외된 채(점선) 경구 투여된 후, 래트에서 시간에 따른 hPTH(1-34)의 혈장 농도 중앙값을 나타낸 그래프를 제시한다. 도 5는 90 μg의 hPTH(1-34) 및 SNAC를 포함하는 미니 정제가, 30%의 나트륨 전분 글리콜레이트와 함께(실선), 또는 나트륨 전분 글리콜레이트가 제외된 채(점선) 경구 투여된 후, 래트에서 시간에 따른 hPTH(1-34)의 혈장 농도 중앙값을 나타낸 그래프를 제시한다. 도 6a ~ 도 6d는, 나트륨 전분 글리콜레이트(SSG; 도 6a), 나트륨 크로스카멜로스(CCS; 도 6b), 나트륨 카복시메틸 셀룰로스(CMC-Na; 도 6c) 및 알긴산나트륨(Alg-Na; 도 6d) 중합체로 제조된 정제가, 0.01 M HCl(pH = 2) 및 실온에서 팽윤되었을 때의 사진을, 각각의 정제에 대해 4개의 시점에서 측정된 pH 값(흰색 삼각형)과 함께 제시한다. 도 7a 및 도 7b는, 나트륨 전분 글리콜레이트(SSG; 도 7a) 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로스(CMC-Na; 도 7b) 중합체로 제조된 정제가, 돼지 위액 및 실온에서 팽윤되었을 때의 사진을, 각각의 정제에 대해 4개의 시점에서 측정된 pH 값(흰색 삼각형)과 함께 제시한다 도 8은 체중 약 299 g인 수컷 Sprague-Dawley 래트(n=7)에 0.7 mg 테두글루타이드(2.34 mg/kg), SNAC(15 mg) 및 SSG(5.33 mg)를 포함하는 정제가 경구 투여된 후의 테두글루타이드의 혈장 농도 중앙값을 보여주는 그래프이다. 도 9는 치료 펩티드(0.1 mg/kg), SNAC 및 SSG를 각각 10 중량%(점선) 또는 30 중량%(검은 실선) 포함하는 정제가 수컷 개(n=6/군)에 경구 투여된 후의 예시적 1 kD 치료 펩티드의 혈장 농도(AUC) 중앙값을 보여주는 비교 플롯을 제시한다. 두 군 간 측정된 AUC 값에서 통계적 유의성이 확인되었다(t-검정, p<0.05). 도 10a 및 도 10b는, SNAC, SSG 및 Na2CO3를 SNAC 대비 1:1, 0.5:1 및 0.25:1의 몰 비로 함유하는