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KR-20260061222-A - TREATMENT OF CANCER WITH HER2XCD3 BISPECIFIC ANTIBODIES IN COMBINATION WITH ANTI-HER2 MAB

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Abstract

본원 발명은 HER2 항체를 이용하여, 예컨대 HER2 T 세포-의존성 이중특이적 항체 (TDB) 및 추가 HER2 항체 (예를 들면, 트라스투주맙)를 병용하여 HER2-양성 암 (예컨대 HER2-양성 유방암 및 HER2-양성 위암)을 치료하는 방법을 제공한다.

Inventors

  • 준틸라, 티무, 티.
  • 루츠커, 스튜어트

Assignees

  • 제넨테크, 인크.

Dates

Publication Date
20260506
Application Date
20200313
Priority Date
20190314

Claims (20)

  1. HER2-양성 암의 치료 또는 이의 진행의 지연이 필요한 개체에서 HER2-양성 암을 치료하거나 또는 이의 진행을 지연시키는 방법에 있어서, 상기 방법은 HER2 항체 및 HER2 T 세포-의존성 이중특이적 항체 (TDB)를 포함하는 치료 섭생을 개체에게 투여하되, HER2 TDB가 항-HER2 팔 및 항-CD3 팔을 포함하고, HER2 항체 및 HER2 TDB 둘 모두 HER2의 도메인 IV에 결합하고, 그리고 상기 치료 섭생이 HER2 항체의 부재에서 HER2 TDB를 이용한 치료와 비교하여 HER2 TDB의 증가된 치료 지수를 유발하는 단계를 포함하는, 방법.
  2. 청구항 제1항에 있어서, 증가된 치료 지수는 HER2 항체의 부재에서 HER2 TDB를 이용한 치료와 비교하여 표적내/종양 외 효과를 경험할 감소된 가능성과 연관되는, 방법.
  3. 청구항 제2항에 있어서, 표적내/종양 외 효과는 폐 독성의 증상인, 방법.
  4. 청구항 제3항에 있어서, 폐 독성의 증상은 간질성 폐 질환, 급성 호흡 곤란 증후군, 호흡 곤란, 기침, 피로, 그리고 폐 침윤물로 구성된 군에서 선택되는, 방법.
  5. 청구항 제2항에 있어서, 표적내/종양 외 효과는 상승된 간 효소 수준, 구내 건조, 건성안, 점막염, 식도염, 그리고 배뇨 증상으로 구성된 군에서 선택되는, 방법.
  6. 청구항 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 증가된 치료 지수는 HER2 항체의 부재에서 HER2 TDB를 이용한 치료와 비교하여 면역원성 부작용을 경험할 감소된 가능성과 연관되는, 방법.
  7. 청구항 제6항에 있어서, 면역원성 부작용은 상승된 수준의 항약물 항체, 주입/투여-관련된 반응 (ARR), 심장 기능장애, 폐의 반응, 그리고 사이토킨 방출 증후군으로 구성된 군에서 선택되는, 방법.
  8. 청구항 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, HER2 TDB 및 HER2 항체는 HER2의 도메인 IV에 경쟁적으로 결합하는, 방법.
  9. 청구항 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, HER2 항체는 하기를 포함하는, 방법: (i) 서열 번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 (CDR)-H1; (ii) 서열 번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2; (iii) 서열 번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3; (iv) 서열 번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1; (v) 서열 번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2; 및 (vi) 서열 번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3.
  10. 청구항 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, HER2 항체는 서열 번호: 7의 아미노산 서열에 대한 적어도 95% 서열 동일성을 포함하는 가변 중쇄 도메인 (V H ) 및/또는 서열 번호: 8의 아미노산 서열에 대한 적어도 95% 서열 동일성을 포함하는 가변 경쇄 도메인 (V L )을 포함하는, 방법.
  11. 청구항 제10항에 있어서, V H 는 서열 번호: 7의 아미노산 서열을 포함하고/거나 V L 은 서열 번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
  12. 청구항 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, HER2 항체는 단일특이적인, 방법.
  13. 청구항 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, HER2 항체는 Fc 영역을 포함하는 전장 항체인, 방법.
  14. 청구항 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, HER2 항체는 트라스투주맙인, 방법.
  15. 청구항 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, HER2 항체는 Fc-변형된 트라스투주맙 변이체인, 방법.
  16. 청구항 제15항에 있어서, Fc-변형된 트라스투주맙 변이체는 작동체 기능을 감소시키는 하나 또는 그 이상의 아미노산 변형을 포함하는, 방법.
  17. 청구항 제16항에 있어서, 하나 또는 그 이상의 아미노산 변형은 치환 돌연변이인, 방법.
  18. 청구항 제17항에 있어서, 치환 돌연변이는 아미노산 잔기 L234, L235 및/또는 P329 (EU 넘버링)에 있는, 방법.
  19. 청구항 제18항에 있어서, 하나 또는 그 이상의 아미노산 변형은 치환 돌연변이 L234A, L235A 및 P329G (LALAPG)를 포함하는, 방법.
  20. 청구항 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, HER2 TDB의 항-HER2 팔은 하기를 포함하는 HER2 결합 도메인을 포함하는, 방법: (i) 서열 번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1; (ii) 서열 번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2; (iii) 서열 번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3; (iv) 서열 번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1; (v) 서열 번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2; 및 (vi) 서열 번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3.

Description

HER2XCD3 이중특이적 항체 및 항-HER2 MAB를 병용한 암의 치료{TREATMENT OF CANCER WITH HER2XCD3 BISPECIFIC ANTIBODIES IN COMBINATION WITH ANTI-HER2 MAB} 서열 목록 본 출원은 서열 목록을 내포하는데, 이것은 ASCII 형식으로 전자적으로 제출되었고 본원에서 전체적으로 참조로서 편입된다. 2020년 3월 4일 자에 창출된 상기 ASCII 사본은 50474-197WO2_Sequence_Listing_3.4.20_ST25로 명명되고 크기에서 8,354 바이트이다. 발명의 분야 본원 발명은 HER2 항체를 이용한, 예컨대 HER2 T 세포-의존성 이중특이적 항체 (HER2 TDB) 및 다른 HER2 항체를 병용한, HER2-양성 암의 치료에 관계한다. 배경 암은 세포 아개체군의 통제되지 않는 성장에 의해 특징화된다. 암은 선진국에서 사망의 주요 원인 및 개발도상국에서 사망의 두 번째 주요 원인인데, 매년 14백만 건 이상의 새로운 암 사례가 진단되고 8백만 건 이상의 암으로 인한 사망이 발생한다. 미국 암 협회에 따르면, 2019년에 미국에서 1,762,450건의 새로운 암 사례 및 606,880건의 암으로 인한 사망이 발생할 것으로 추정된다. 노인 인구가 증가함에 따라서, 암의 발생률이 동시에 상승하였는데, 그 이유는 암이 발달할 확률이 70세 이후에 2배 이상 높기 때문이다. 암 치료는 따라서, 현저하고 계속 증가하는 사회적 부담이 되고 있다. 인간 표피 성장 인자 수용체 2 (HER2)-양성 암, 예컨대 유방암 및 위암은 전 세계에서 가장 흔한 암 중 일부이다. 국소 진행성 및 전이성 HER2-양성 유방암 및 위암은 거의 불치병 상태로 남아있는데, 대부분의 환자는 HER2-표적화된 요법을 제공받은 후 진행된다. 새로운 항암제의 도입으로 중요한 진전이 달성되긴 했지만, 전체 생존은 아주 조금 향상되었고, 그리고 일선 치료 섭생 동안 또는 이후에 질환 진행을 경험하는, HER2-양성 암을 앓는 환자의 장기간 예후는 여전히 암울하다. 따라서, HER2-양성 암의 치료를 위한 안전하고 유효한 치료 섭생의 개발이 당해 분야에서 여전히 요구된다. 도면의 간단한 설명 도 1은 HER2 결합 도메인 4D5 (트라스투주맙), 2C4 (페르투주맙) 및 7C2에 의해 결합된 HER2 세포외 도메인 (ECD)의 결정 구조의 렌더링이다. 도 2는 MCF7 세포, HT55 세포 및 KPL4 세포에 의한 HER2 단백질의 상대적 발현을 보여주는 면역블롯이다. 도 3a는 BTRC4017A 농도 (ng/mL)의 함수로서, BTRC4017A 단독 (적색 원); BTRC4017A + 230 μg/mL 트라스투주맙 (청색 사각형); 및 BTRC4017A + 60 μg/mL 트라스투주맙 (갈색 삼각형)에 의한 KPL4 세포의 상대적 사멸을 보여주는 그래프이다. 도 3b는 BTRC4017A 농도 (ng/mL)의 함수로서, BTRC4017A 단독 (적색 원); BTRC4017A + 230 μg/mL 트라스투주맙 (청색 사각형); 및 BTRC4017A + 60 μg/mL 트라스투주맙 (갈색 삼각형)에 의한 HT55 세포의 상대적 사멸을 보여주는 그래프이다. N.D. = 결정되지 않음. 도 4는 농도의 함수로서, HER2-발현 SKBR3 세포에 대한 트라스투주맙 (적색 원) 및 트라스투주맙-LALAPG (청색 사각형)의 결합을 보여주는 그래프이다. 결합은 염소 항인간-FITC 이차 항체를 이용하여 검출되었는데, 이것의 존재는 유세포분석법을 이용하여 평균 형광 강도 (MFI)에 의해 정량되었다. 도 5a는 생쥐 모형에서 다양한 치료의 코스에 걸쳐 KPL4 종양 용적을 보여주는 격자 플롯이다. 위쪽 열은 대조 치료의 효과를 보여주고; 왼쪽 그래프는 운반제 투여에 반응하여 종양 성장을 보여주고; 중앙 그래프는 말초혈 단핵 세포 (PBMCs) 없이 트라스투주맙 (HERCEPTIN®)에 반응하여 종양 성장을 보여주고; 그리고 오른쪽 그래프는 PBMCs와 함께 트라스투주맙 (HERCEPTIN®)에 반응하여 종양 성장을 보여준다. 중간 열 및 아래쪽 열은 각각, 단독으로 및 트라스투주맙 (HERCEPTIN®)과 병용으로 BTRC4017A를 이용한 치료의 코스에 걸쳐 종양 성장을 보여준다. 중간 열 및 아래쪽 열에서, 왼쪽 그래프는 0.05 mg/kg BTRC4017A에 반응하여 종양 성장을 보여주고; 중앙 그래프는 0.5 mg/kg BTRC4017A에 반응하여 종양 성장을 보여주고; 그리고 오른쪽 그래프는 5.0 mg/kg BTRC4017A에 반응하여 종양 성장을 보여준다. 굵은 실선은 각 군에 대한 적합된 종양 용적을 나타낸다. 파선은 운반제 대조군에 대한 적합된 종양 용적을 나타낸다. 회색 선은 개별 동물을 나타낸다. 도 5b는 생쥐 모형에서 다양한 치료의 코스에 걸쳐 HT55 종양 용적을 보여주는 격자 플롯이다. 위쪽 열은 대조 치료의 효과를 보여주고; 왼쪽 그래프는 운반제 투여에 반응하여 종양 성장을 보여주고; 중앙 그래프는 말초혈 단핵 세포 (PBMCs) 없이 트라스투주맙 (HERCEPTIN®)에 반응하여 종양 성장을 보여주고; 그리고 오른쪽 그래프는 PBMCs와 함께 트라스투주맙 (HERCEPTIN®)에 반응하여 종양 성장을 보여준다. 중간 열 및 아래쪽 열은 각각, 단독으로 및 트라스투주맙 (HERCEPTIN®)과 병용으로 BTRC4017A를 이용한 치료의 코스에 걸쳐 종양 성장을 보여준다. 중간 열 및 아래쪽 열에서, 왼쪽 그래프는 0.05 mg/kg BTRC4017A에 반응하여 종양 성장을 보여주고; 중앙 그래프는 0.5 mg/kg BTRC4017A에 반응하여 종양 성장을 보여주고; 그리고 오른쪽 그래프는 5.0 mg/kg BTRC4017A에 반응하여 종양 성장을 보여준다. 굵은 실선은 각 군에 대한 적합된 종양 용적을 나타낸다. 파선은 운반제 대조군에 대한 적합된 종양 용적을 나타낸다. 회색 선은 개별 동물을 나타낸다. 본원 발명의 구체예에 관한 상세한 설명 I. 정의 별도로 규정되지 않으면, 본원에서 이용된 모든 최신 용어, 표기법, 그리고 다른 과학 용어는 본원 발명이 관련되는 분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해된 의미를 갖는 것으로 의도된다. 일부 사례에서, 통상적으로 이해되는 의미를 갖는 용어는 명료함을 위해 및/또는 편람을 위해 본원에서 규정되고, 그리고 본원에서 이런 정의의 포함은 당해 분야에서 일반적으로 이해되는 것과 실제적인 차이를 반드시 나타내는 것으로 해석되지 않아야 한다. 본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "약"은 당업자에게 쉽게 공지된 개별 값에 대한 통상의 오차 범위를 지칭한다. 본원에서 값 또는 파라미터에서 "약"에 대한 언급은 그 자체로 상기 값 또는 파라미터에 관계하는 구체예를 포함한다 (및 설명한다). 본원에서 이용된 바와 같이, 단수 형태 ("a", "an" 및 "the")는 문맥에서 별도로 명시되지 않으면 복수 지시대상을 포함한다. 예를 들면, "단리된 펩티드"에 대한 언급은 하나 또는 그 이상의 단리된 펩티드를 의미한다. 본 명세서 및 청구항 전반에서, 단어 "포함한다" 또는 변이, 예컨대 "포함한다" 또는 "포함하는"은 언급된 완전체 또는 완전체의 군의 포함, 그러나 임의의 다른 완전체 또는 완전체의 군의 배제하지 않음을 암시하는 것으로 이해될 것이다. 본원에서 용어 "항체"는 가장 넓은 의미에서 이용되고, 그리고 단일클론 항체, 다중클론 항체, 다중특이적 항체 (예를 들면, 이중특이적 항체), 그리고 항체 단편 (이들이 원하는 항원 결합 활성을 나타내기만 하면)을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 다양한 항체 구조를 포괄한다. "항체 단편"은 무손상 항체가 결합하는 항원에 결합하는 무손상 항체의 부분을 포함하는, 무손상 항체 이외의 분자를 지칭한다. 항체 단편의 실례는 Fv, Fab, Fab', Fab'-SH, F(ab')2; 디아바디; 선형 항체; 단일 사슬 항체 분자 (예를 들면, scFv); 그리고 항체 단편으로부터 형성된 다중특이적 항체를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. "항원 결합 모이어티"는 표적 에피토프, 항원, 리간드, 또는 수용체에 특이적으로 결합하는 화합물 또는 분자의 부분인 것으로 의미된다. 항원 결합 모이어티를 특징으로 하는 분자는 항체 (예를 들면, 단일클론, 다중클론, 재조합, 인간화 및 키메라 항체), 항체 단편 또는 이들의 부분 (예를 들면, Fab 단편, Fab′2, scFv 항체, SMIP, 도메인 항체, 디아바디, 미니바디, scFv-Fc, 어피바디, 나노바디 및 항체의 VH 및/또는 VL 도메인), 수용체, 리간드, 앱타머, 그리고 확인된 결합 파트너를 갖는 다른 분자를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. "친화성 성숙된" 항체는 변경을 갖지 않는 부모 항체와 비교하여, 하나 또는 그 이상의 초가변 영역 (HVRs)에서 한 가지 또는 그 이상의 변경을 갖는 항체를 지칭하는데, 이런 변경은 항원에 대한 항체의 친화성에서 향상을 유발한다. "결합 도메인"은 표적 에피토프, 항원, 리간드, 또는 수용체에 특이적으로 결합하는 화합물 또는 분자의 부분인 것으로 의미된다. 결합 도메인은 분자 예컨대 항체 (예를 들면, 단일클론, 다중클론, 재조합, 인간화 또는 키메라 항체), 항체 단편 또는 이의 부분 (예를 들면, Fab 단편, Fab'2, scFv 항체, SMIP, 도메인 항체, 디아바디, 미니바디, scFv-Fc, 어피바디, 나노바디 및 항체의 VH 및/또는 VL 도메인), 수용체, 리간드, 앱타머, 또는 확인된 결합 파트너를 갖는 다른 분자의 부분일 수 있다. 본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "상보성 결정 영역" (CDRs; 다시 말하면, CDR1, CDR2 및 CDR3)은 항원 결합을 위해 존재가 요구되는 항체 가변 도메인의 아미노산 잔기를 지칭한다. 각 가변 도메인은 전형적으로, CDR1, CDR2 및 CDR3으로서 확인된 3개의 CDR 영역을 갖는다. 각 상보성 결정 영역은 Kabat에 의해 규정된 바와 같은 "상보성 결정 영역"으로부터 아미노산 잔기 (다시 말하면, 경쇄 가변 도메인 (VL)에서 대략 잔기 24-34 (L1), 50-56 (L2) 및