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KR-20260061230-A - STAT6 분해제 및 이의 용도

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Abstract

본 발명은 화합물, 이의 조성물, 및 이의 사용 방법을 제공한다.

Inventors

  • 양 빈
  • 베우밍 티이스
  • 페이 쒸
  • 콜리어 필립
  • 장 이
  • 팔로우스 브루스 씨.
  • 동 후이진
  • 주 샤오
  • 와이스 매튜 엠.
  • 쩡 샤오장
  • 황 신
  • 쑤 리징
  • 마이놀피 넬로

Assignees

  • 카이메라 쎄라퓨틱스 인코포레이티드

Dates

Publication Date
20260506
Application Date
20240829
Priority Date
20230830

Claims (20)

  1. 화학식 I-bb 의 화합물: [화학식 I-bb] 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염[식에서, 고리 W는 9원 이환식 헤테로아릴(질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 가짐)이고; 고리 X는 6원 포화 또는 부분 불포화 카보시클릴레닐 또는 헤테로시클릴레닐(질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 가짐)이고; G는 수소, 할로겐, 또는 이고; 고리 Y는 3 내지 6원 포화 또는 부분 불포화 카보시클릴, 또는 4 내지 6원 단환식 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 고리(질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 가짐)이고; R w , R x , 및 R y 는 독립적으로 수소, R A , 할로겐, -CN, -NO 2 , -OR, -SR, -NR 2 , -SiR 3 , -S(O)R, -S(O) 2 R, -S(O)(NR)R, -S(O) 2 NR 2 , -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR 2 , -C(O)NROR, -OC(O)R, -OC(O)NR 2 , -P(O)R 2 , -P(O)(OR) 2 , -OP(O)R 2 , -OP(O)(OR) 2 , -NRC(O)OR, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R) 2 , 및 -NRS(O) 2 R로부터 선택되고; 각각의 R A 는 독립적으로, C 1-6 지방족, 페닐, 3~7원 포화 또는 부분 불포화 탄소환 또는 복소환 고리(질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 가짐), 및 5~10원 단환식 또는 이환식 헤테로아릴 고리(질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 가짐)로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고; L X 는 공유 결합 또는 C 1-5 2가 직선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬이고, 사슬의 1~2개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -O-, -C(O)-, -C(S)-, -CR 2 -, -NR-, -S-, -S(O)-, 또는 -S(O) 2 -로 임의로 대체되고; w, x, 및 y 각각은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고; L은 공유 결합, -Cy-(CH 2 ) 1-10 -, -(CH 2 ) 1-10 -Cy-(CH 2 ) 1-10 -, -(CH 2 ) 1-10 -Cy-(CH 2 CH 2 O) 1-10 CH 2 CH 2 -, -Cy-(CH 2 ) 1-10 -Cy-, -Cy-(CH 2 ) 1-10 -Cy-(CH 2 ) 1-10 -, -Cy-(CH 2 ) 1-10 -Cy-(CH 2 ) 1-10 -Cy-, -(CH 2 ) 1-10 -Cy-(CH 2 ) 1-10 -Cy-(CH 2 ) 1-10 -, -Cy-Cy-, -Cy-Cy-(CH 2 ) 1-10 -, -Cy-(CH 2 ) 1-10 -Cy-(CH 2 ) 1-10 -, -Cy-Cy-Cy-, -Cy-Cy-(CH 2 ) 1-10 -Cy-, 또는 -Cy-Cy-(CH 2 ) 1-10 -Cy-(CH 2 ) 1-10 -이고; 각각의 -Cy-는 독립적으로, 페닐레닐, 8~10원 이환식 아릴레닐, 4~7원 포화 또는 부분 불포화 카보시클릴레닐, 6~11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 카보시클릴레닐, 8~10원 이환식 포화 또는 부분 불포화 카보시클릴레닐, 4~7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴레닐(질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 가짐), 6~11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 헤테로시클릴레닐(질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 가짐), 8~10원 이환식 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴레닐(질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 가짐), 5~6원 헤테로아릴레닐(질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 가짐), 및 8~10원 이환식 헤테로아릴레닐(질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1~5개의 헤테로원자를 가짐)로부터 선택되는 임의로 치환된 2가 고리이고; X 2 는 N 또는 CH이고; 각각의 R 1 은 독립적으로 R A , 할로겐, -CN, -NO 2 , -OR, -SR, -NR 2 , -SiR 3 , -S(O) 2 R, -S(O) 2 NR 2 , -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR 2 , -C(O)N(R)OR, -C(R) 2 N(R)C(O)R, -C(R) 2 N(R)C(O)NR 2 , -OC(O)R, -OC(O)NR 2 , -OP(O)R 2 , -OP(O)(OR) 2 , -OP(O)(OR)(NR 2 ), -OP(O)(NR 2 ) 2 , -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR 2 , -N(R)S(O) 2 R, -NP(O)R 2 , -N(R)P(O)(OR) 2 , -N(R)P(O)(OR)(NR 2 ), -N(R)P(O)(NR 2 ) 2 , -N(R)S(O) 2 R이고; L 1 은 공유 결합, -C(O)-, -NR-, -O-, -S-, -S(O) 2 , -NRC(O)-, 또는 -C(O)NR-이고; L 1 은 공유 결합, -C(O)-, -NR-, -O-, -S-, -S(O) 2 , -NRC(O)-, 또는 -C(O)NR-이고; 고리 A는 페닐레닐 또는 5 내지 10원 포화 또는 부분 불포화 단환식 또는 이환식 헤테로시클릴레닐 또는 헤테로아릴레닐(질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 가짐)이고; 각각의 R은 독립적으로 수소이거나, 또는 C 1-6 지방족, 페닐, 4~7원 포화 또는 부분 불포화 복소환(질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 가짐), 및 5~6원 헤테로아릴 고리(질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 가짐)로부터 선택되는 임의로 치환된 기이거나, 또는 동일 원자 또는 인접 원자 상의 2개의 R 기 또는 R B 및 R 기는 이들 사이에 있는 원자와 함께, 임의로 치환된 3~11원 포화 또는 부분 불포화 단환식, 이환식, 가교 이환식, 또는 스피로환식 탄소환 또는 복소환 고리(질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0~3개의 헤테로원자를 가짐)를 형성하고; m은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5임].
  2. 화학식 I-aa-1 의 화합물: [화학식 I-aa-1] 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염[식에서, 고리 W는 9원 이환식 헤테로아릴(질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 가짐)이고; 고리 X는 6원 포화 또는 부분 불포화 카보시클릴레닐 또는 헤테로시클릴레닐(질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 가짐)이고; G는 수소, 할로겐, 또는 이고; 고리 Y는 3 내지 6원 포화 또는 부분 불포화 카보시클릴, 또는 4 내지 6원 단환식 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 고리(질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 가짐)이고; R x 및 R y 는 독립적으로 수소, R A , 할로겐, -CN, -NO 2 , -OR, -SR, -NR 2 , -SiR 3 , -S(O)R, -S(O) 2 R, -S(O)(NR)R, -S(O) 2 NR 2 , -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR 2 , -C(O)NROR, -OC(O)R, -OC(O)NR 2 , -P(O)R 2 , -P(O)(OR) 2 , -OP(O)R 2 , -OP(O)(OR) 2 , -NRC(O)OR, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R) 2 , 및 -NRS(O) 2 R로부터 선택되고; 각각의 R w 는 독립적으로 수소, R A , R B' , 할로겐, -CN, -NO 2 , -OR, -SR, -NR 2 , -SiR 3 , -S(O)R, -S(O) 2 R, -S(O)(NR)R, -S(O) 2 NR 2 , -S(O)R, -C(O)R, -C(S)R, -C(NR)R, -C(O)OR, -C(O)NR 2 , -C(O)NROR, -OC(O)R, -OC(O)NR 2 , -P(O)R 2 , -P(O)(OR) 2 , -OP(O)R 2 , -OP(O)(OR) 2 , -NRC(O)OR, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R) 2 , 및 -NRS(O) 2 R로부터 선택되고; 각각의 R A 는 독립적으로, C 1-6 지방족, 페닐, 나프탈레닐, 3~7원 포화 또는 부분 불포화 탄소환 또는 복소환 고리(질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 가짐), 5~10원 단환식 또는 이환식 아릴 또는 헤테로아릴 고리(질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 가짐), 또는 7~11원 이환식 복소환 고리(질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 가짐)로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고; 각각의 R B' 는 독립적으로 -L B -Cy B1 -H 또는 -L B -Cy B1 -Cy B2 이고; 각각의 L B 는 독립적으로 공유 결합 또는 C 1-3 2가 직선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬이고, 사슬의 1~2개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -O-, -C(O)-, -C(S)-, -C(NR)R-, -CR 2 -, -CF 2 -, -CRF-, -CR(OR)-, -NR-, -S-, -S(O)-, -S(O) 2 - -S(O)(NR)-, 또는 -CR=CR-로 임의로 대체되고; 각각의 Cy B1 은 독립적으로, 페닐레닐, 3~10원 포화 또는 부분 불포화 단환식 또는 이환식 카보시클릴레닐 또는 헤테로시클릴레닐(질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 가짐), 및 5~10원 단환식 또는 이환식 아릴레닐 또는 헤테로아릴레닐(질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 가짐)로부터 선택되는 임의로 치환된 고리이고; 각각의 Cy B2 는 독립적으로, 페닐, 3~10원 포화 또는 부분 불포화 단환식 또는 이환식 탄소환 또는 복소환 고리(질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 가짐), 및 5~10원 단환식 또는 이환식 아릴 또는 헤테로아릴(질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 가짐)로부터 임의로 선택되는 고리이고; 각각의 R은 독립적으로 수소이거나, 또는 C 1-6 지방족, 페닐, 4~7원 포화 또는 부분 불포화 탄소환 또는 복소환 고리(질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 가짐), 및 5~10원 헤테로아릴 고리(질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 가짐)로부터 선택되는 임의로 치환된 기이거나, 또는 동일 원자 또는 인접 원자 상의 2개의 R 기는 임의로, 이들 사이에 있는 원자와 함께 3~10원 포화 또는 부분 불포화 단환식, 이환식, 가교 이환식, 또는 스피로환식 고리(이들이 부착된 원자 또는 인접 원자 외에도, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0~3개의 헤테로원자를 가짐)를 형성하고; L x 는 공유 결합 또는 임의로 치환된 C 1-5 2가 직선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬이고, 사슬의 1~2개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -O-, -C(O)-, -C(S)-, -CR 2 -, -NR-, -C(NR)-, -S-, -S(O)-, -S(O) 2 -, -S(O)(NR)-, 또는 -CR=CR-로 임의로 대체되고; w, x, 및 y 각각은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고; L은 공유 결합 또는 임의로 치환된 2가, 포화 또는 부분 불포화, 직선형 또는 분지형 C 1-20 탄화수소 사슬이고, L의 0~4개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cy-, -CHF-, -CF 2 -, -O-, -NR-, -SiR 2 -, -Si(OH)R-, -Si(OH) 2 -, -P(O)OR-, -P(O)R-, -P(O)NR 2 -, -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O) 2 -, -NRS(O) 2 -, -S(O) 2 NR-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -OC(O)NR-, -NRC(O)O-, , , , , , 또는 로 대체되고, 각각의 -Cy-는 독립적으로, 페닐레닐, 8~10원 이환식 아릴레닐, 3~7원 포화 또는 부분 불포화 카보시클릴레닐, 6~11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 카보시클릴레닐, 8~10원 이환식 포화 또는 부분 불포화 카보시클릴레닐, 4~7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴레닐(질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 가짐), 6~11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 헤테로시클릴레닐(질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 가짐), 8~10원 이환식 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴레닐(질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 가짐), 5~6원 헤테로아릴레닐(질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 가짐), 및 8~10원 이환식 헤테로아릴레닐(질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1~5개의 헤테로원자를 가짐)로부터 선택되는 임의로 치환된 2가 고리이고; 각각의 r은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이고; X 1 및 X 5 는 독립적으로 공유 결합, -CR 2 -, -SO 2 -, -S(O)-, -P(O)R-, -P(O)OR-, -P(O)N(R) 2 -, -C(O)-, -C(S)-, 또는 이고; X 2 는 N, C-R B , Si-R B , 또는 P=O이고; X 3 및 X 4 는 독립적으로 공유 결합, -CR 2 -, -CF 2 -, -O-, -S-이거나, 또는 X 3 -X 4 는 -CR=CR-이고; 각각의 R 1 은 독립적으로 -H, R A , 할로겐, -CN, -NO 2 , -OR, -SR, -NR 2 , -SiR 3 , -S(O) 2 R, -S(O) 2 NR 2 , -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR 2 , -C(O)N(R)OR, -C(R) 2 N(R)C(O)R, -C(R) 2 N(R)C(O)NR 2 , -OC(O)R, -OC(O)NR 2 , -OP(O)R 2 , -OP(O)(OR) 2 , -OP(O)(OR)(NR 2 ), -OP(O)(NR 2 ) 2 , -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR 2 , -N(R)S(O) 2 R, -NP(O)R 2 , -N(R)P(O)(OR) 2 , -N(R)P(O)(OR)(NR 2 ), -N(R)P(O)(NR 2 ) 2 , -N(R)S(O) 2 R이거나; 또는 고리 A의 2개의 R 1 기는 이들 사이에 있는 원자와 함께 3~10원 포화 또는 부분 불포화 카보시클릴 또는 헤테로시클릴(질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 가짐); 벤조; 또는 5~10원 헤테로아릴(질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 가짐)로부터 선택되는 임의로 치환된 고리를 형성하고; m은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고; 각각의 R B 는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O) 2 R, -NR 2 , -P(O)(OR) 2 , -P(O)(NR 2 )OR, -P(O)(NR 2 ) 2 , -Si(OH) 2 R, -Si(OH)R 2 , -SiR 3 , 또는 임의로 치환된 C 1-4 지방족이고; L 1 은 공유 결합 또는 C 1-3 2가 탄화수소 사슬이고, 사슬의 1~2개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -C(O)-, -C(S)-, -CR 2 -, -CF 2 -, -NR-, -O-, -S-, 또는 -S(O) 2 로 임의로 대체되고; 고리 A는 페닐레닐, 나프탈레닐, 4~7원 포화 또는 부분 불포화 카보시클릴레닐, 4~7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴레닐(질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 가짐), 8~10원 이환식 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴레닐(질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 가짐), 5~6원 헤테로아릴레닐(질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 가짐), 8~10원 이환식 헤테로아릴레닐(질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1~5개의 헤테로원자를 가짐), 8~15원 포화 또는 부분 불포화 삼환식 헤테로시클릴레닐(질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1~5개의 헤테로원자를 가짐), 또는 8~15원 삼환식 헤테로아릴레닐(질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1~5개의 헤테로원자를 가짐)임].
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 고리 W는 , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 이고; X 및 Y 각각은 독립적으로, 원자가에 따라 N, NH, N-R W , -O-, -S-, C-H, C-R W , CH 2 , CH(R W ), 또는 C(R W ) 2 인, 화합물.
  4. 제3항에 있어서, X는 C-R w 또는 CH이고, Y는 N-R w 이거나; X는 C-R w 또는 CH이고, Y는 S이거나; X는 C-R w 또는 CH이고, Y는 O이거나; X는 N-R w 또는 NH이고, Y는 C-R w 또는 CH이거나; X는 S이고, Y는 C-R w 또는 CH이거나; 또는 X는 O이고, Y는 C-R w 또는 CH인, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 X는 또는 인, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 Y는 5원 단환식 헤테로아릴 고리(질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 가짐)인, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 Y는 피라졸릴, 이미다졸릴, 또는 트리아졸릴인, 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, L X 는 공유 결합 또는 # -L XA -L XB -이고, # 는 고리 X에 대한 부착점을 나타내고; L XA 는 -C(O)-, -C(S)-, -CR 2 -, -S(O)-, 또는 -S(O) 2 -이고; L XB 는 공유 결합 또는 임의로 치환된 C 1-4 2가 직선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬이고, 사슬의 1~2개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -O-, -C(O)-, -C(S)-, -CR 2 -, -NR-, -S-, -S(O)-, 또는 -S(O) 2 -로 임의로 대체되는, 화합물.
  9. 제8항에 있어서, L XA 는 -C(O)-인, 화합물.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, L XB 는 임의로 치환된 C 1-4 2가 직선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬인, 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R w 의 존재는 -C(S)R, -C(NR)R, -S(O)R, -S(O) 2 R, -S(O)(NR)R, -S(O) 2 NR 2 , -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR 2 ,-C(O)NROR, -OC(O)R, -OC(O)NR 2 , -P(O)R 2 , -P(O)(OR) 2 , -OP(O)R 2 , -OP(O)(OR) 2 , -NRC(O)OR, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R) 2 , 또는 -NRS(O) 2 R인, 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R w 의 존재는 임의로 치환된 5~6원 단환식 헤테로아릴 고리(질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 가짐)인, 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R w 의 존재는 할로겐(예를 들어, 플루오로)인, 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, y는 0인, 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 화학식 I-bb-I , I-bb-IX , I-bb-A , I-bb-B , I-bb-C , I-bb-D , I-bb-E , 또는 I-bb-F 의 화합물: [화학식 I-bb-I] [화학식 I-bb-IX] [화학식 I-bb-A] [화학식 I-bb-B] [화학식 I-bb-C] [화학식 I-bb-D] [화학식 I-bb-E] [화학식 I-bb-F] 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이거나; 또는 화합물은 화학식 I-cc-1 , I-cc-2 , 또는 I-cc-3 의 화합물: [화학식 I-cc-1] [화학식 I-cc-2] [화학식 I-cc-3] 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이고, 식에서, R w' 는 -S(O)R, -S(O) 2 R, -S(O)(NR)R, -S(O) 2 NR 2 , -C(O)R, -C(S)R, -C(NR)R, -C(O)OR, -C(O)NR 2 , -C(O)NROR, -OC(O)R, -OC(O)NR 2 , -P(O)R 2 , -P(O)(OR) 2 , -OP(O)R 2 , -OP(O)(OR) 2 , -NRC(O)OR, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R) 2 , -NRS(O) 2 R이거나, 또는 C 1-6 지방족, 페닐, 나프탈레닐, 3~7원 포화 또는 부분 불포화 탄소환 또는 복소환 고리(질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 가짐), 및 5~10원 단환식 또는 이환식 헤테로아릴 고리(질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 가짐)로부터 선택되는 임의로 치환된 기인, 화합물.
  16. 제15항에 있어서, R w' 는 임의로 치환된 5~6원 헤테로아릴(질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 가짐)이거나; 또는 R w' 는 또는 이고; 고리 W 1 은 임의로 치환된 3~7원 포화 또는 부분 불포화 복소환 고리(질소, 산소, 및 황으로부터 선택되는 1개의 추가 헤테로원자를 가짐), 또는 5~6원 단환식 헤테로아릴 고리(질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1~3개의 추가 헤테로원자를 가짐)이거나; 또는 R w' 는 또는 이고; 고리 W 1 은 임의로 치환된 3~7원 포화 또는 부분 불포화 복소환 고리(질소, 산소, 및 황으로부터 선택되는 1개의 추가 헤테로원자를 가짐), 또는 5~6원 단환식 헤테로아릴 고리(질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1~3개의 추가 헤테로원자를 가짐)이거나; 또는 R w' 는 , , 이고; 고리 W 2 는 임의로 치환된 3~7원 부분 불포화 복소환 고리, 또는 5~6원 단환식 헤테로아릴 고리(질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 추가 헤테로원자를 가짐)인, 화합물.
  17. 제15항에 있어서, R w' 는 -S(O)R, -S(O) 2 R, -S(O)(NR)R, -S(O) 2 NR 2 , -S(O)R, -C(S)R, -C(NR)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR 2 , 또는 -C(O)NROR인, 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 화학식 I-cc-1A , I-cc-2A , 또는 I-cc-3A 의 화합물: [화학식 I-cc-1A] [화학식 I-cc-2A] [화학식 I-cc-3A] 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이거나; 또는 화합물은 화학식 I-cc-1B , I-cc-2B , I-cc-3B, I-cc-1C , I-cc-2C , 또는 I-cc-3C 의 화합물: [화학식 I-cc-1B] [화학식 I-cc-2B] [화학식 I-cc-3B] [화학식 I-cc-1C] [화학식 I-cc-2C] [화학식 I-cc-3C] 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이거나; 또는 화합물은 화학식 I-cc-1D , I-cc-2D , I-cc-3D, I-cc-1E , I-cc-2E , 또는 I-cc-3E 의 화합물: [화학식 I-cc-1D] [화학식 I-cc-2D] [화학식 I-cc-3D] [화학식 I-cc-1E] [화학식 I-cc-2E] [화학식 I-cc-3E] 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이거나; 또는 화합물은 화학식 I-cc-1F , I-cc-2F , I-cc-3F, I-cc-1G , I-cc-2G , 또는 I-cc-3G 의 화합물: [화학식 I-cc-1F] [화학식 I-cc-2F] [화학식 I-cc-3F] [화학식 I-cc-1G] [화학식 I-cc-2G] [화학식 I-cc-3G] 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이거나; 또는 화합물은 화학식 I-cc-1H , I-cc-2H , I-cc-3H, I-cc-J I-cc-2J , 또는 I-cc-3J 의 화합물: [화학식 I-cc-1H] [화학식 I-cc-2H] [화학식 I-cc-3H] [화학식 I-cc-1J] [화학식 I-cc-2J] [화학식 I-cc-3J] 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 화합물.
  19. 제2항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, L은 @ -L 1' -L 2 -L 3 -L 4 -이고, @는 고리 W에 대한 부착점을 나타내고; L 1' 은 공유 결합 또는 임의로 치환된 2가, 포화 또는 부분 불포화, 직선형 또는 분지형 C 1-6 탄화수소 사슬이고, L 1' 의 1개의 메틸렌 단위는 -Cy L1 -, -O-, -NR-, -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O) 2 -, -NRS(O) 2 -, -S(O) 2 NR-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -OC(O)NR-, 또는 -NRC(O)O-로 임의로 대체되고; L 2 는 공유 결합 또는 임의로 치환된 2가, 포화 또는 부분 불포화, 직선형 또는 분지형 C 1-6 탄화수소 사슬이고, L 2 의 1개의 메틸렌 단위는 -Cy L2 -, -O-, -NR-, -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O) 2 -, -NRS(O) 2 -, -S(O) 2 NR-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -OC(O)NR-, 또는 -NRC(O)O-로 임의로 대체되고; L 3 은 공유 결합 또는 임의로 치환된 2가, 포화 또는 부분 불포화, 직선형 또는 분지형 C 1-6 탄화수소 사슬이고, L 3 의 1개의 메틸렌 단위는 -Cy L3 -, -O-, -NR-, -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O) 2 -, -NRS(O) 2 -, -S(O) 2 NR-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -OC(O)NR-, 또는 -NRC(O)O-로 임의로 대체되고; L 4 는 공유 결합 또는 임의로 치환된 2가, 포화 또는 부분 불포화, 직선형 또는 분지형 C 1-6 탄화수소 사슬이고, L 4 의 1개의 메틸렌 단위는 -Cy L4 -, -O-, -NR-, -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O) 2 -, -NRS(O) 2 -, -S(O) 2 NR-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -OC(O)NR-, 또는 -NRC(O)O-로 임의로 대체되고; -Cy L1 -, Cy L2 -, -Cy L3 -, 및 -Cy L4 - 각각은 독립적으로 -Cy-인, 화합물.
  20. 제19항에 있어서, L은 @ -L 1' -L 2 -L 3 -이고, L 1' 은 -Cy L1 -이고; L 2 는 -Cy L2 -이고; L 3 은 임의로 치환된 2가, 포화 또는 부분 불포화, 직선형 또는 분지형 C 1-6 탄화수소 사슬인, 화합물.

Description

STAT6 분해제 및 이의 용도 관련 출원에 대한 상호 참조 본 출원은 2023년 8월 30일자로 출원된 미국 가출원 제63/579,812호, 2024년 1월 3일자로 출원된 미국 가출원 제63/617,359호, 2024년 5월 20일자로 출원된 미국 가출원 제63/649,863호, 및 2024년 8월 2일자로 출원된 미국 가출원 제63/678,903호의 우선권 이익을 주장한다. 기술분야 본 발명은, 본 발명에 따른 화합물에 의한 유비퀴틴화 및/또는 분해를 통한 신호 전달 및 전사 활성화인자 6("STAT6")의 조절에 유용한 화합물 및 방법에 관한 것이다. 또한 본 발명은, 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적으로 허용가능한 조성물 및 상기 조성물을 다양한 장애의 치료에 사용하는 방법을 제공한다. 유비퀴틴-프로테아좀 경로(Ubiquitin-Proteasome Pathway: UPP) 또는 유비퀴틴-프로테아좀 시스템(Ubiquitin-Proteasome System: UPS)은 핵심 조절 단백질을 조절하고 오접힘된 또는 비정상적인 단백질을 분해하는 중요한 경로이다. UPP는 여러 세포 과정의 중심이며, 결함이 있거나 불균형을 이루면, 다양한 질환의 병인으로 이어진다. 특정 단백질 기질에 대한 유비퀴틴의 공유 부착은 E3 유비퀴틴 리가제의 작용을 통해 이루어진다. UPP는 표적 단백질을 인위적으로 유비퀴틴화하기 위한 융합 단백질의 사용 및 프로테아좀 의존적 분해를 유도하기 위한 합성 소분자 프로브의 사용을 포함하여, 선택적 단백질 분해를 유도하는 데 사용된다. 표적 단백질 결합 리간드 및 E3 유비퀴틴 리가제 리간드로 구성된 이작용성 화합물은, E3 유비퀴틴 리가제로의 동원 및 후속 유비퀴틴화를 통해, 선택된 단백질의 프로테아좀 매개 분해를 유도했다. 이러한 약물 유사 분자는 단백질 발현에 대한 시간적 제어 가능성을 제공한다. 이러한 화합물은 세포에 첨가하거나 동물 또는 인간에게 투여 시 관심 단백질의 비활성화를 유도할 수 있고, 생화학 시약으로서 유용할 수 있으며, 병원성 또는 발암성 단백질을 제거하여 질환 치료에 대한 새로운 패러다임을 이끈다(Crews, C., Chemistry & Biology, 2010, 17(6):551-555; Schnnekloth, J.S. Jr., Chembiochem, 2005, 6(l):40-46). 신호 전달 및 전사 활성화인자 6(STAT6 또는 인터루킨-4-Stat/IL4-STAT)은 구조적으로 보존된 신호 전달 및 전사 활성화인자(STAT) 단백질 패밀리(STAT1 내지 STAT6)에 속하는 약물 표적화가 불가능한 전사 인자이다. 다른 STAT 단백질과 마찬가지로 STAT6의 활성화는 호르몬, 면역조절 사이토카인, 또는 성장 인자가 세포 표면 상의 특정 수용체에 결합할 때 유발된다. 일단 활성화되면, C-말단 티로신 잔기의 인산화가 일어나, 시토졸에서 핵으로의 신호의 전위 및 전달로 이어져, 결과적으로 유전자 발현이 활성화된다. STAT6은 제2형 면역 반응, 즉 알레르기를 유발하는 데 관여한다. 이는 IL-4/IL-13-매개 알레르기 반응에 관여할 수 있으며, T-헬퍼 타입 2(Th2) 세포의 분화에 중요한 역할을 할 수 있다(Hebenstreit et al. "Signaling mechanisms, interaction partners, and target genes of STAT6." Cytokine & growth factor reviews 17.3 (2006): 173-188; Chapoval et al. "Regulation of the T helper cell type 2 (Th2)/T regulatory cell (Treg) balance by IL-4 and STAT6." Journal of leukocyte biology 87.6 (2010): 1011-1018). STAT6은 Th2 세포, 비만 세포, 및 호염기구에 의해 생성되는 염증성 사이토카인, 인터루킨-4(IL4) 및 인터루킨-13(IL13) 및 이들의 동족 수용체에 의해 야누스 키나제(JAK) 경로에서 주로 활성화된다. 인간 STAT6 돌연변이는 천식 및 습진과 같은 중증 알레르기와 관련이 있었다(Goenka and Kaplan. "Transcriptional regulation by STAT6." Immunologic research 50.1 (2011): 87-96). 예를 들어 알레르기/염증성 질환 및 암을 치료하기 위해, STAT6 약물을 발굴하고 개발할 필요가 있다(Glosson et al. "Wheezing and itching: The requirement for STAT proteins in allergic inflammation." Jak-Stat 1.1 (2012): 3-15; Loh et al. "Signal transducer and activator of transcription (STATs) proteins in cancer and inflammation: functions and therapeutic implication." Frontiers in oncology 9 (2019): 48). 따라서, E3 리가제 매개 단백질 분해를 활용하여 STAT6과 같은 질병 관련 단백질을 표적으로 하는 소분자 화합물은 치료제로서 유망하다. 본 출원은 분해를 위해 STAT6 단백질을 E3 유비퀴틴 리가제로 유인하는 기능을 하는 신규 이작용성 화합물, 및 그 제조 방법과 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은, 이후에 본원에 기술된 바와 같이 이작용성 화합물에 의해 분해되고/되거나 달리 억제되는, STAT6 단백질의 표적화된 유비퀴틴화의 조절제로서의 유용성이 밝혀진 이작용성 화합물을 제공한다. 또한, 이후에 본원에 기술된 바와 같이 1가 화합물에 의해 분해되고/되거나 달리 억제되는, STAT6 단백질의 표적화된 유비퀴틴화의 유도제로서의 유용성이 밝혀진 1가 화합물이 제공된다. 본원에 제공된 화합물의 장점은 STAT6 단백질의 분해/억제와 일치하는 광범위한 약리학적 활성이 가능하다는 점이다. 또한, 본 설명은 염증성 장애와 같은 질환 상태의 치료 또는 완화를 위해 본원에 기술된 바와 같은 화합물의 유효량을 사용하는 방법을 제공한다. 본 출원은 추가로, STAT6 단백질에 결합하는 리간드에 세레블론 또는 VHL 결합 모이어티를 연결하는 이작용성 분자를 포함한 이작용성 분자의 사용을 통한 STAT6 단백질의 표적화 분해에 관한 것이다. 본 발명의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 조성물은 STAT6 단백질의 분해제로서 효과적임이 현재 밝혀졌다. 이러한 화합물은 일반 화학식 I: [화학식 I] 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 해당하며, 식에서 각각의 변수는 본원에 정의되고 기술된 바와 같다. 본 발명의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 조성물은 STAT6 단백질과 관련된 신호전달 경로의 조절과 연관된 다양한 질환, 장애, 또는 병태를 치료하는데 유용하다. 이러한 질환, 장애, 또는 병태는 본원에 기술된 것들을 포함한다. 본 발명에 의해 제공되는 화합물은 생물학적 및 병리학적 현상에서의 STAT6 단백질의 연구; 신체 조직에서 발생하는 세포내 신호전달 경로의 연구; 및 새로운 STAT6 억제제 또는 STAT6 분해제 또는 기타 세포 주기, 전이, 혈관신생, 및 면역 세포 회피 조절제의 시험관내 또는 생체내 비교 평가에 또한 유용하다. 도 1은 인간 PBMC에서 I-1에 의한 빠르고 매우 강력한(A) STAT6 분해 및 선택적(B) STAT6 분해를 나타낸다. 도 2는 인간 PBMC에서 두필루맙 대비(C) STAT6 분해제 I-1에 의해 달성된 우수한 IL-4 및 IL-13 TARC(A) 및 CD23(B) 억제 효력을 나타낸다. 두필루맙 데이터: LeFloc’h et al. Allergy 2020, 75(5):1188-1204. 1. 본 발명의 특정 구현예에 관한 일반적인 설명: 본 발명의 화합물 및 이의 조성물은 STAT6 단백질의 분해제 및/또는 억제제로서 유용하다. 일부 구현예에서, 제공된 화합물은 STAT6을 분해하고/하거나 억제한다. 특정 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물: [화학식 I] 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며, 식에서 SBM은 본원에 정의되고 기술된 바와 같이 STAT6 단백질에 결합할 수 있는 STAT6 결합 모이어티이고; L은 본원에 정의되고 기술된 바와 같이 SBM을 DIM에 연결하는 2가 모이어티이고; DIM은 본원에 정의되고 기술된 바와 같이 E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티(LBM), 라이신 모방체, 및 수소로부터 선택되는 분해 유도 모이어티이다. 2. 화합물 및 정의: 본 발명의 화합물은 일반적으로 본원에 기술된 것을 포함하며, 본원에 개시된 클래스, 서브클래스 및 종에 의해 추가로 예시된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 하기 정의가 적용될 것이다. 본 발명의 목적을 위해, 화학 원소는 CAS 버전의 원소 주기율표(Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed)에 따라 식별된다. 또한, 유기 화학의 일반적인 원리는 문헌["Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, 및 "March’s Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001]에 기술되어 있으며, 이의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "지방족" 또는 "지방족 기"는, 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하는 직쇄형(즉, 비분지형) 또는 분지형의 치환 또는 비치환 탄화수소 사슬, 또는 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만 방향족이 아닌 단환식 탄화수소 또는 이환식 탄화수소(이는 본원에서 "탄소환", "지환족", 또는 "시클로알킬"로도 지칭됨)로서, 분자의 나머지 부분에 대한 단일 부착점을 갖는 것을 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 지방족 기는 1~6개의 지방족 탄소 원자를 함유