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KR-20260061231-A - ARNT 분해 화합물 및 그 용도

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Abstract

ARNT 분해 화합물, 및 아릴 탄화수소 수용체 핵 전위인자 (ARNT) 단백질과 연관된 질환 및 상태를 치료하기 위한 상기 화합물의 용도가 본원에 개시된다. 또한, 예를 들어 개시된 방법에 사용하기 위한, 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물이 본원에 개시된다. 특정 실시양태에서, 화합물은 하기 구조 화학식을 갖는다: 여기서 변수 (예를 들어, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 )에 대한 값은 본원에 기재된 바와 같다.

Inventors

  • 시먼즈, 브라이언 제이.
  • 보먼, 조슈아 엠.
  • 콴, 미미
  • 릭스, 제니퍼
  • 자프, 크리스토프 더블유.
  • 헨츠, 알렉상드르
  • 뮐러, 크리스토프
  • 슈필만, 킴
  • 피에트르, 아르노
  • 뮐러, 산드라

Assignees

  • 셀진 코포레이션

Dates

Publication Date
20260506
Application Date
20250529
Priority Date
20240530

Claims (20)

  1. 하기 구조 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 동위원소체 또는 입체이성질체: 여기서: R 1 은 (C 1 -C 3 )알킬 또는 -CH 2 N(R 10 ) 2 이고; 각각의 R 10 은 독립적으로 (C 1 -C 3 )알킬이거나, 또는 2개의 R 10 이 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 (R 11 ) x 로 임의로 치환된 4- 내지 8-원 헤테로시클릴을 형성하고; 각각의 R 11 은 독립적으로 할로, (C 1 -C 3 )알킬 또는 할로(C 1 -C 3 )알킬이고; x는 1, 2, 3, 4 또는 5이고; R 2 는 H, 할로, (C 1 -C 3 )알킬, 할로(C 1 -C 3 )알킬, -O-(C 1 -C 3 )알킬 또는 (C 3 -C 5 )시클로알킬이고; R 3 은 H, 할로, (C 1 -C 3 )알킬, 할로(C 1 -C 3 )알킬, -O-(C 1 -C 3 )알킬 또는 (C 3 -C 5 )시클로알킬이고; R 4 는 H, 할로, (C 1 -C 3 )알킬, 할로(C 1 -C 3 )알킬, -O-(C 1 -C 3 )알킬 또는 (C 3 -C 5 )시클로알킬이고; R 5 는 H, 할로, (C 1 -C 3 )알킬, 할로(C 1 -C 3 )알킬, -O-(C 1 -C 3 )알킬 또는 (C 3 -C 5 )시클로알킬이고; R 6 은 H, 할로, (C 1 -C 3 )알킬, 할로(C 1 -C 3 )알킬 또는 -O-(C 1 -C 3 )알킬이고; R 7 은 H 또는 (C 1 -C 3 )알킬이거나; 또는 R 6 및 R 7 은 그의 개재 원자와 함께 5-7-원 사이클을 형성하고; R 8 및 R 9 는 각각 독립적으로 H 또는 할로이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 구조 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 동위원소체.
  3. 제1항에 있어서, 하기 구조 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 동위원소체.
  4. 제1항에 있어서, 하기 구조 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 동위원소체.
  5. 제1항에 있어서, 하기 구조 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 동위원소체.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R 1 이 (C 1 -C 3 )알킬인 화합물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R 1 이 -CH 2 N(R 10 ) 2 인 화합물.
  8. 제1항 내지 제5항 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R 10 이 독립적으로 (C 1 -C 3 )알킬인 화합물.
  9. 제1항 내지 제6항 및 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 2개의 R 10 이 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 (R 11 ) x 로 임의로 치환된 4- 내지 8-원 헤테로시클릴을 형성하는 것인 화합물.
  10. 제1항 내지 제5항 및 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R 11 이 독립적으로 플루오로, 메틸 또는 트리플루오로메틸인 화합물.
  11. 제1항 내지 제5항, 제9항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서, x가 1 또는 2인 화합물.
  12. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R 1 이 -CH 3 , -CH 2 N(CH 3 ) 2 , 인 화합물.
  13. 제12항에 있어서, R 1 이 -CH 3 또는 -CH 2 N(CH 3 ) 2 인 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R 2 가 H 또는 F인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, R 2 가 H인 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R 3 이 H 또는 할로인 화합물.
  17. 제16항에 있어서, R 3 이 H 또는 F인 화합물.
  18. 제17항에 있어서, R 3 이 H인 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R 4 가 H, F, Cl, Br, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시 또는 시클로프로필인 화합물.
  20. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R 4 가 H, 할로, (C 1 -C 3 )알킬 또는 할로(C 1 -C 3 )알킬인 화합물.

Description

ARNT 분해 화합물 및 그 용도 관련 출원에 대한 상호 참조 본 출원은 2024년 5월 30일에 출원된 미국 가출원 번호 63/653,427을 우선권 주장하며, 이는 임의의 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 서열 목록 본 출원은 XML 포맷으로 전자 제출된 서열 목록을 함유한다. 2025년 5월 22일에 생성된 상기 XML 카피는 "01277-0034-00PCT.xml"로 명명되고, 2,785 바이트 크기이다. 서열 목록의 전자 포맷의 정보는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 기술분야 본 개시내용은 일반적으로 화합물, 조성물 및 그의 제조 방법, 및 아릴 탄화수소 수용체 핵 전위인자 (ARNT) 단백질과 연관된 질환 및 상태를 치료하기 위한 화합물 및 조성물의 용도에 관한 것이다. 저산소증 유도성 인자 1 베타 (HIF-1β)로도 공지된 아릴 탄화수소 수용체 핵 전위인자 (ARNT)는 다른 염기성 헬릭스-루프-헬릭스 단백질과 이종이량체화할 수 있는 전사 인자이다. 예를 들어, ARNT는 저산소증 유도성 인자 1 알파 (HIF-1α) 및 저산소증 유도성 인자 2 알파 (HIF-2α)와 이종이량체화하는 것으로 나타났다. HIF-1α 및 HIF-2α 둘 다는 ARNT와 이량체 복합체를 형성하고, 후속적으로 표적 유전자에서 저산소증 반응 요소 (HRE)에 결합한다. ARNT는 적응성 저산소증 및 생체이물 반응에 대한 주요 매개체로서 작용한다. 폰 히펠-린다우 (VHL) 돌연변이를 보유하는 특정 암은 저산소증 유도성 인자 안정화 및 과다활성 저산소증 유도성 인자 전사를 특징으로 한다. 저산소증은 암 진행에서의 구동력이고, 불량한 환자 예후 및 화학요법 및 방사선 치료에 대한 내성과 밀접하게 연관된다. 따라서, 암에서 저산소 반응 경로를 차단하거나 방해하는 작용제, 예컨대 ARNT의 활성을 조정하는 소분자의 확인이 바람직하다. 하기 구조 화학식 (I)의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 동위원소체 및/또는 입체이성질체가 본원에 제공된다: 여기서 가변기 (예를 들어, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9)에 대한 값은 본원에 기재된 바와 같다. 또한, 본 개시내용의 화합물, 예를 들어 구조 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 하위구조, 예컨대 구조 화학식 (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id), 또는 표 1의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 동위원소체 또는 입체이성질체, 및 제약상 허용되는 담체, 부형제 또는 비히클을 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다. 또한, ARNT 활성의 조정을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본 개시내용의 화합물, 예를 들어 구조 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 하위구조, 예컨대 구조 화학식 (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id), 또는 표 1의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 동위원소체 또는 입체이성질체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 ARNT 활성을 조정하는 방법이 본원에 제공된다. 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본 개시내용의 화합물, 예를 들어 구조 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 하위구조, 예컨대 구조 화학식 (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id), 또는 표 1의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 동위원소체 또는 입체이성질체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법이 또한 본원에 제공된다. 또한, 예를 들어 ARNT 활성을 조정하고; 암, 예컨대 신세포 암종을 치료하기 위한, 본 개시내용의 화합물, 예를 들어 구조 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 하위구조, 예컨대 구조 화학식 (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id), 또는 표 1의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 동위원소체 또는 입체이성질체의 용도가 본원에 제공된다. 또한, 예를 들어 ARNT 활성을 조정하고; 암, 예컨대 신세포 암종을 치료하기 위한 의약으로서 사용하기 위한 본 개시내용의 화합물, 예를 들어 구조 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 하위구조, 예컨대 구조 화학식 (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id), 또는 표 1의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 동위원소체 또는 입체이성질체, 또는 그의 제약 조성물이 본원에 제공된다. 또한, 예를 들어 본원에 기재된 용도를 위한, 예컨대 ARNT 활성을 조정하고; 암, 예컨대 신세포 암종을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, 본 개시내용의 화합물, 예를 들어 구조 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 하위구조, 예컨대 구조 화학식 (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id), 또는 표 1의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 동위원소체 또는 입체이성질체가 본원에 제공된다. 또한, 본원에 기재된 바와 같이 사용하기 위한 (예를 들어, ARNT 활성을 조정하기 위한; 암, 예컨대 신세포 암종을 치료하기 위한) 본 개시내용의 화합물, 예를 들어 구조 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 하위구조, 예컨대 구조 화학식 (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id), 또는 표 1의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 동위원소체 또는 입체이성질체, 또는 그의 제약 조성물이 본원에 제공된다. 본 발명의 실시양태는 비제한적 실시양태를 예시하도록 의도된 상세한 설명 및 실시예를 참조하여 보다 완전히 이해될 수 있다. 정의 본원에 사용된 용어 "포함하는" 및 "비롯한"은 상호교환가능하게 사용될 수 있다. 용어 "포함하는" 및 "비롯한"은 언급된 바와 같은 언급된 특색 또는 성분의 존재를 명시하는 것으로 해석되어야 하지만, 하나 이상의 특색, 또는 성분, 또는 그의 군의 존재 또는 부가를 배제하지는 않는다. 추가로, 용어 "포함하는" 및 "비롯한"은 용어 "이루어진"에 의해 포괄되는 예를 포함하는 것으로 의도된다. 결과적으로, 용어 "이루어진"은 더 구체적인 실시양태를 제공하기 위해 용어 "포함하는" 및 "비롯한" 대신에 사용될 수 있다. 용어 "이루어진"은 대상이 그를 이루는 언급된 특색 또는 구성요소를 적어도 90%, 95%, 97%, 98% 또는 99% 갖는다는 것을 의미한다. 또 다른 실시양태에서, 용어 "이루어진"은 달성하고자 하는 기술적 효과에 필수적이지 않은 것들을 제외한, 임의의 다른 특색 또는 구성요소를 임의의 이어지는 인용의 범주로부터 배제한다. 본원에 사용된 용어 "또는"은 임의의 하나 또는 임의의 조합을 의미하는 포함적 "또는"으로 해석되어야 한다. 따라서, "A, B 또는 C"는 하기 중 어느 하나를 의미한다: "A; B; C; A 및 B; A 및 C; B 및 C; A, B 및 C". 이러한 정의의 예외는 요소, 기능, 단계 또는 작용의 조합이 어떤 방식이든 본질적으로 상호 배타적인 경우에만 발생할 것이다. 달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 "알킬" 기는 1 내지 10개의 탄소 원자, 전형적으로 1 내지 8개의 탄소, 또는 일부 실시양태에서, 1 내지 6개, 1 내지 4개, 1 내지 3개, 또는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 포화, 직쇄 또는 분지형, 비-시클릭 탄화수소이다. 대표적인 직쇄 알킬 기는 -메틸, -에틸, -n-프로필, -n-부틸, -n-펜틸 및 -n-헥실을 포함하고; 분지형 알킬은 -이소프로필, -sec-부틸, -이소부틸, -tert-부틸, -이소펜틸, -네오펜틸, -tert-펜틸, -2-메틸펜틸, -3-메틸펜틸, -4-메틸펜틸, -2,3-디메틸부틸 등을 포함한다. 알킬 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 본원에 기재된 알킬 기가 "치환된" 것으로 언급되는 경우에, 이들은 본원에 개시된 예시적인 화합물 및 실시양태에서 발견되는 것들과 같은 임의의 치환기 또는 치환기들, 뿐만 아니라 할로겐; 히드록시; 알콕시; 시클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클로알콕시, 시클로알킬알킬옥시, 아르알킬옥시, 헤테로시클릴알킬옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 헤테로시클로알킬알킬옥시; 옥소 (=O); 아미노, 알킬아미노, 시클로알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로시클릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로시클로알킬아미노; 이미노; 이미도; 아미디노; 구아니디노; 엔아미노; 아실아미노; 술포닐아미노; 우레아, 니트로우레아; 옥심; 히드록실아미노; 알콕시아미노; 아르알콕시아미노; 히드라지노; 히드라지도; 히드라조노; 아지도; 니트로; 티오 (-SH), 알킬티오; =S; 술피닐; 술포닐; 아미노술포닐; 포스포네이트; 포스피닐; 아실; 포르밀; 카르복시; 에스테르; 카르바메이트; 아미도; 시아노; 이소시아네이토; 이소티오시아네이토; 시아네이토; 티오시아네이토; 또는 -B(OH)2로 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기 내의 1개 이상의 수소, 예컨대 1, 2, 3, 4 또는 5개의 수소가 할로겐으로 대체될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 "시클로알킬" 기는 단일 고리 또는 다중 축합된, 스피로 또는 가교된 고리에 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 부분 포화 시클릭 탄화수소이며, 이는 임의로 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 3 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖는 반면, 다른 실시양태에서 고리 탄소 원자의 수는 3 내지 5, 3 내지 6, 또는 3 내지 7의 범위이다. 이러한 시클로알킬 기는, 예로서, 단일 고리 구조 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 1-메틸시클로프로필, 2-메틸시클로펜틸, 2-메틸시클로옥틸 등, 또는 다중 또는 가교된 고리 구조 예컨대 1-비시클로[1.1.1]펜틸, 비시클로[2.1.1]헥실, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[2.2.2]옥틸, 아다만틸 등을 포함한다. 불포화 시클로알킬 기의 예는, 특히 시클로헥세닐, 시클로펜테닐, 시클로헥사디에닐, 부타디에닐, 펜타디에닐, 헥사디에닐을 포함한다. 시클로알킬 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, 시클로알킬은 포화이다. 달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 "아릴" 기는 단일 고리 (예를 들어,