KR-20260061246-A - 저산소증 유도인자-프로릴히드록시라제 억제제를 함유하는 장시간 작용형 경구 의약품 및 그 사용

Abstract

저산소증 유도인자-프로릴히드록시라제 억제제(HIF-PHI)를 함유하는 장시간 작용형 경구 의약품 및 그 사용에 관한 것이다. 구체적으로는, 저산소증 유도인자-프로릴히드록시라제 억제제(HIF-PHI) 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 및 한 종류 또는 여러 종류의 약학적으로 허용 가능한 담체, 보조제 또는 부형제를 포함하는 장시간 작용형 경구 의약품 제제로서, 해당 장시간 작용형 경구 의약품 제제는 1주일 이상에 한 번의 투여 간격으로 투여하기에 적합하므로, 만성 빈혈의 치료에서 장기간 투여에 적합하다.

Inventors

• 주, 치
• 덩, 샤오장
• 주, 위사
• 두, 핑
• 리우,동
• 위, 펑양
• 구, 단옌
• 왕, 원쥐안
• 주, 페이페이
• 씨옹, 민

Assignees

• 카인드 파마슈티컬

Dates

Publication Date

20260506

Application Date

20241022

Priority Date

20231024

Claims (10)

1. 장시간 작용형 경구 의약품 제제에 있어서, 저산소증 유도인자-프로릴히드록시라제 억제제(HIF-PHI) 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 및 한 종류 또는 여러 종류의 약학적으로 허용 가능한 담체, 보조제 또는 부형제를 포함하며, 상기 장시간 작용형 경구 의약품 제제는 1주일 이상에 한 번의 투여 간격으로 투여하기에 적합한, 장시간 작용형 경구 의약품 제제.
2. 포장 용기, 의약품 설명서 및 포장 용기에 수용되는 의약품 제제를 포함하는 의약품 제품에 있어서, 상기 의약품 제제는 저산소증 유도인자-프로릴히드록시라제 억제제(HIF-PHI) 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 및 한 종류 또는 여러 종류의 약학적으로 허용 가능한 담체, 보조제 또는 부형제를 포함하며, 상기 의약품 설명서는 상기 의약품 제제가 1주일 이상에 한 번의 투여 간격으로 경구 투여하기에 적합함을 나타내는 설명을 포함하는, 의약품 제품.
3. 만성 빈혈을 치료하기 위한 장시간 작용형 경구 의약품 제조에서의 저산소증 유도인자-프로릴히드록시라제 억제제(HIF-PHI) 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염의 사용에 있어서, 상기 장시간 작용형 경구 의약품은 1주일 이상에 한 번의 투여 간격으로 투여하기에 적합한, 사용.
4. 만성 빈혈을 치료하는 방법에 있어서, 치료가 필요한 환자에게, 1주일 이상에 한 번의 투여 간격으로, 치료 유효량의 저산소증 유도인자-프로릴히드록시라제 억제제(HIF-PHI) 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
5. 상기 HIF-PHI 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염의 t 1/2 은 33.6시간 미만, 24시간 미만, 16시간 미만 또는 10시간 미만인, 제1항에 따른 장시간 작용형 경구 의약품 제제, 제2항에 따른 의약품 제품, 제3항에 따른 사용 또는 제4항에 따른 방법.
6. 상기 만성 빈혈은 특발성 재생불량성 빈혈, 만성 신성 빈혈, 종양 화학요법에 의해 유발되는 빈혈, 출혈에 의한 빈혈, 여성의 월경 과다에 의한 빈혈, 철 결핍성 빈혈, 비타민 결핍성 빈혈, 세포 감소 및 재생불량성 빈혈, 용혈성 빈혈, 철 이용 장애성 빈혈 및 갑상선 기능 저하에 의한 빈혈로부터 선택되고, 바람직하게는 만성 신성 빈혈인, 제1항에 따른 장시간 작용형 경구 의약품 제제, 제2항에 따른 의약품 제품, 제3항에 따른 사용 또는 제4항에 따른 방법.
7. 상기 HIF-PHI는 록사두스타트(Roxadustat), 다프로두스타트(Daprodustat), 바다두스타트(Vadadustat), 몰리두스타트(Molidustat), 에나로두스타트(Enarodustat), 데시두스타트(Desidustat), HIF117(SSS17), HEC53856 및 DDO-3055로부터 선택되는, 제1항에 따른 장시간 작용형 경구 의약품 제제, 제2항에 따른 의약품 제품, 제3항에 따른 사용 또는 제4항에 따른 방법.
8. 상기 HIF-PHI는 Comp-1인, 제1항에 따른 장시간 작용형 경구 의약품 제제, 제2항에 따른 의약품 제품, 제3항에 따른 사용 또는 제4항에 따른 방법.
9. 제1항에 따른 장시간 작용형 경구 의약품 제제, 제2항에 따른 의약품 제품, 제3항에 따른 사용 또는 제4항에 따른 방법에 있어서, 상기 HIF-PHI는 하기 식 I의 화합물이며, I R 1 및 R 2 는 시아노기, 알킬기, 헤테로고리기, 알케닐기, 알키닐기, 알릴기, 헤테로 아릴기 및 아실기에서 독립적으로 선택되고, 상술한 알킬기, 헤테로고리기, 알케닐기, 알키닐기, 알릴기, 헤테로 아릴기, 아실기는 하나 또는 여러 개의 치환기로 임의로 치환되며, 그 중의 치환기는 할로겐, 시아노기, 히드록시기, 아미노기, 카복실기, 아실기, 알킬기, 헤테로고리기, 알케닐기, 알키닐기, 알릴기, 헤테로 아릴기, =O, =S, -SH, R 10 O-, R 10 S-, R 10 (O=)S-, R 10 (O=) 2 S-에서 독립적으로 선택되고, R 10 은 알킬기, 헤테로고리기, 알케닐기, 알키닐기, 알릴기, 또는 헤테로 아릴기이거나; 또는 R 1 과 R 2 는 함께 고리를 형성하며; R 3 은 알킬기, 헤테로고리기, 알케닐기, 알키닐기, 알릴기 및 헤테로 아릴기에서 선택되고; R 4 및 R 5 은 수소이며; R 6 및 R 6' 은 수소이고; R7은 수소이며; R 8 은 수소 및 알킬기에서 선택되고; X는 산소인, 장시간 작용형 경구 의약품 제제, 의약품 제품, 사용 또는 방법.
10. 제9항에 있어서, 상기 식 I의 화합물에서, R 1 과 R 2 는 이들에 결합된 C원자와 함께 사이클로 펜탄 고리를 형성하며 즉 R 1 과 R 2 는 -CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -이며, R 3 은 페닐기이고, R 4 와 R 5 는 수소이며, R 6 과 R 6' 은 수소이고, R 7 은 수소이며, R 8 은 수소이고, X는 산소 원자이며, 즉 상기 식 I의 화합물은 (6'-히드록시기-8'-옥시-3'-페닐기-8'H-스피로[시클로펜탄-1,5'-인돌리딘]-7'-카보닐)글리신인, 장시간 작용형 경구 의약품 제제, 의약품 제품, 사용 또는 방법.

Description

저산소증 유도인자-프로릴히드록시라제 억제제를 함유하는 장시간 작용형 경구 의약품 및 그 사용 본 출원은 2023년 10월 24일에 출원되고 발명의 명칭이 "저산소증 유도인자-프로릴히드록시라제 억제제를 함유하는 장시간 작용형 경구 의약품 및 그 사용"인 중국 특허 출원 제202311391445.2호의 우선권을 주장하는바, 해당 출원의 모든 내용은 인용을 통해 본 명세서에 포함된다. 본 출원은 의약 분야에 속하며, 특히 프로린히드록시라제 관련 질환(예를 들어 빈혈증 등)의 치료에 관한 것이다. 빈혈은 생체 혈액 내 적혈구 수 감소 또는 적혈구 헤모글로빈 함량 감소에 의해 발생하는 질환이다. 헤모글로빈의 주요 기능은 산소를 각 장기로 운반해 이용하는 것이므로, 저수준 헤모글로빈은 직접적으로 생체 각 기관의 산소 공급 부족을 초래하게 된다. 생체의 정상적인 생리 활동은 모두 산소를 충분히 이용하는 것에 의존하기 때문에, 정도가 다른 빈혈은 다양한 임상 증상을 일으킨다. 일반적인 빈혈 2차 발병에는 심혈관계 질환(심부전, 심방세동, 협심증 등), 비뇨기계 질환(신부전, 단백뇨), 신경계 질환(현기증, 두통, 이명, 눈 침침함, 정신불안, 졸음, 불쾌함과 불안함, 주의력 집중 어려움이 있다. 빈혈이 심한 경우 실신이 발생할 가능성이 있음), 소화계 질환(식욕 부진, 변비), 생식계 질환(성적 감소, 월경 불편) 등이 있다. 빈혈은 환자의 신체 건강과 삶의 질에 심각한 영향을 미칠 뿐만 아니라, 빈혈을 제때에 개선하지 못하면 환자의 생명 안전을 위협할 수도 있다. 빈혈의 원인은 다양한바, 일반적으로 에리트로포이에틴(Erythropoietin, EPO)의 생성 감소에 기인한다. 만성 신증(Chronic Kidney Disease, CKD)은 에리스로포이에틴 합성 감소를 일으키기 때문에, 대부분의 만성 신증 환자는 빈혈, 즉 만성 신성 빈혈(CKD anemia)에 걸린다. 만성 신성 빈혈의 의약품 치료 수단에는 주로 두 종류가 있다. 첫번 째 종류는 EP 또는 유사 기능을 가진 적혈구 생성 자극제(Erythropoiesis Stimulating Agent, ESA라고 약칭)를 기반으로 하며, 이들 모두는 주사 투여가 필요하다. 최근, 만성 신성 빈혈을 치료하기 위해 경구 투여가 가능한 다른 의약품인 저산소증 유도인자-프로릴히드록시라제 억제제(Hypoxia-Inducible Factor Prolyl Hydroxylase Inhibitor, HIF-PHI라고 약칭)는 점차 여러 감독기관에 의해 승인되고 있다. HIF-PHI는 신형의 신성 빈혈을 치료하기 위한 소분자 경구 의약품으로서, 이는 저산소증 유도인자 프로릴히드록시라제를 억제함으로써 체내 HIF 수준을 안정화하고, 하류의 여러 표적 유전자를 조절하여 EPO 생성을 촉진하며, ESA와 유사한 신장 빈혈 치료 효과를 나타낸다. 예를 들어 WO2004108681, WO2007070359, WO2007150011, WO2008076425, WO2011007856, WO201206472, WO2013043621, WO2014102818, WO2018205928 등과 같은 문헌에는 일부 HIF-PHI가 개시되어 있다. 위에서 언급된 주사형 ESA이든, 경구 투여되는 HIF-PHI계 의약품이든, 신성 빈혈을 치료하는 과정에서는 기본적으로 두 단계가 필요하다. 첫 번째 단계는 용량 고정 기간(fixing period)으로, 일반적으로 2개월을 초과하지 않으며, 그 목적은 빈혈 환자의 헤모글로빈을 각 감독기관이 정한 구간으로 상승시키거나 조정하는 것이고, 두 번째 단계는 용량 조정 단계(적정 기간, titration period)로, 이 단계는 환자의 헤모글로빈을 각 감독기관이 정한 구간에서 장기간 치료하여 유지하는 것이며, 본 단계는 장기간에 걸친 단계이고 환자는 장기간 복용이 필요하다. 연구에 따르면, 장기간 치료가 필요한 만성 질환(예를 들어 당뇨병, 만성 신성 빈혈 등)에 대해 치료 효과는 의약품에 대한 환자의 어드히어런스(adherence)와 고도로 연관되며, 의약품에 대한 환자의 어드히어런스는 투여 빈도 또는 투여 간격과 밀접하게 관련된다. 예를 들어, 피하 주사나 근육 주사 등과 같은 주사형 방식으로 투여해야 하는 인슐린(Diabetes Spectr 2016, 29(3), 166-170), GLP-1 작용제(Int J Clin Pract. 2021, 75:e14060) 등 의약품은 인터벌 시간이 길수록 환자에 대한 어드히어런스가 높아지고 장기간 치료 효과도 우수하다는 것이 입증되었다. 만성 신증 빈혈 분야에서는 기존 주사형 ESA의약품 연구(Cureus 2020, 12(9): e10358)에서도 알 수 있듯이, 환자에게 투여 주기가 길고(인접한 두 번의 투여 간격이 길어) 이른바 장기간 효과를 가진 ESA 어드히어런스가 더 우수하며, 장기 치료 효과도 더욱 뛰어나다. 주사형 의약품에 관해서는, 기존 기술로 인접한 두 번의 투여 간격을 연장하는 방법이 있다. 하지만 경구 의약품에 대해 인접한 두 번의 투여 간격을 연장하는 것은 큰 과제이다. 경구 의약품의 체내 배설 반감기(Elimination half life, t1/2)가 짧은 경우가 많아, 기존 기술에서는 복용 간격(주기)이 일주일 이상에 한 번인 경우가 드물다. 위에서 언급한 만성 신성 빈혈을 치료하기 위한 HIF-PHI에 대해, 이미 시판 중이거나 임상시험 단계에 있는 경구 의약품은 일반적으로 다프로두스타트(Daprodustat, 만성 신성 빈혈 환자에 대해 t1/2: ~7h; Am J Kidney Dis. 2016, 67(6), 861-871을 참조), 바다두스타트(Vadadustat)(t1/2: 4.7-9.1h; Adv Chronic Kidney Dis. 2019, 26(4), 253-266을 참조), 에나로두스타트(Enarodustat, t1/2: 8.2-8.7h; Drugs 2021, 81, 169-174를 참조), 몰리두스타트(Molidustat) (t1/2: 4-10h; Adv Chronic Kidney Dis. 2019, 26(4), 253-266을 참조)와 같이 매일 1회 투여이거나; 또는 록사두스타트(Roxadustat, t1/2: 12-15h; Adv Chronic Kidney Dis. 2019, 26(4), 253-266을 참조), 데시두스타트(Desidustat, t1/2: 6-15 h, Drugs 2022, 82(11), 1207-1212)와 같이 매주 3회 투여이다. 이러한 기존 HIF-PHI 경구 의약품 투여안은 투여 주기(간격)가 예외 없이 1주일(7일)보다 크게 짧다. 만성 신성 빈혈과 같이 장기간 복용이 필요한 질환에 대해, 1주일에 한 번 경구 투여안은 하루에 한 번, 1주일에 3회 투여안보다 환자가 약물에 대한 복약 의존성을 갖도록 하여 질환을 보다 관리하기 쉽고, 반면 만성 신성 빈혈 환자 대부분은 고혈압, 당뇨병, 고인혈증, 고칼륨혈증, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증 등을 동시에 앓고 있어, 1주일에 한 번 투여안은 빈혈 치료 약물과 환자가 복용하고 있는 고혈압, 당뇨병, 고인혈증, 고칼륨혈증, 고콜레스테롤혈증 또는 고지혈증 등의 질환을 치료하는 약물 간 상호작용을 더 쉽게 피하도록 한다. 예를 들어, HIF-PHI와 다른 의약품의 복용 시간을 달리하는 경우(하루에 한 번 또는 1주일에 3회 투여하면 환자의 복용 시기를 조정하는 난이도가 크게 증가한다). 따라서 만성 빈혈(예를 들어, 만성 신성 빈혈 등)의 치료에 유용한 장기간 효과가 있는 경구 투여 약물이 매우 필요하다. 기존 기술에서 만성 신성 빈혈용 장시간 작용형 경구 의약품이 부족한 이유는 전통적인 약학 이론에 따르면, 환자가 의약품을 복용하고 5개의 t1/2를 거친 후 일반적으로 의약품이 환자의 혈액에서 거의 완전히 배출된 것으로 판단되기 때문이다. 따라서 만성 질환을 치료하는 하나의 의약품의 인접한 두 번의 투여 간격(투여 주기)은 보통 5개의 배설 반감기를 초과할 수 없다. 실제 조작에서 치료 효과를 확보하기 위해 일반적으로 투여 간격(투여 주기)이 3개의 배설 반감기를 초과하는 경우는 드물다. 약학 이론에 따르면, 경구 투여 약물의 투여 간격이 1주일 이상에 1회, 즉 투여 주기가 1주일 이상이길 원할 경우, 해당 약물의 배설 반감기는 24h×7/5 이상이며, 즉 t1/2는 33.6시간 이상이다. 예를 들어, 일본에서 승인된 1주일에 한 번 복용하는 당뇨병 치료용 경구 DPP-4 억제제인 의약품 트렐라글립틴(Trelagliptin)은 의약품 배설 반감기 t1/2가 38.44~54.26h(J Diabetes Investig 2018, 9, 354-359)이다. 본 출원의 발명자들은 예상외로 동물 실험 및 인간 임상 시험을 통해, 저산소증 유도인자-프로릴히드록시라제 억제제(HIF-PHI) 계열 의약품에 대해, 의약품의 배설 반감기 t1/2가 33.6시간보다 훨씬 짧아도, 여전히 만성 빈혈의 용량 조정 단계(titration period)에서 일주일에 한 번 또는 간격이 더 긴 경구 투여 방식으로 헤모글로빈을 원하는 구간에 유지할 수 있음을 입증하였다. 이러한 예상치 못한 발견은 새로운 투여 방법을 활용해 의약품 치료에 대한 만성 신성 빈혈 환자의 어드히어런스(adherence)를 개선하고 치료 효과를 높임으로써, 만성 질환을 보다 쉽게 장기적으로 관리할 수 있게 한다. 본 출원의 제1 양태는 저산소증 유도인자-프로릴히드록시라제 억제제(HIF-PHI) 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 및 한 종류 또는 여러 종류의 약학적으로 허용 가능한 담체, 보조제 또는 부형제를 포함하는 장시간 작용형 경구 의약품 제제를 제공하는바, 상기 장시간 작용형 경구 의약품 제제는 1주일 이상에 한 번의 투여 간격으로 투여하기에 적합하다. 특히, 본 출원은 적정 기간 내에 1주 1회의 투여 빈도가 1주 3회의 투여 빈도보다 환자의 부작용을 낮출 수 있음을 이외로 확인했다. 본 출원의 제2 양태는 포장 용기, 의약품 설명서 및 포장 용기에 수용되는 의약품 제제를 포함하는 의약품 제품을 제공하는바, 상기 의약품 제제는 저산소증 유도인자-프로릴히드록시라제 억제제(HIF-PHI) 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 및