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KR-20260061249-A - 결정형 화합물 또는 이의 염기성 염 및 이의 제조 방법과 응용

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Abstract

본 발명은 결정형 화합물 또는 이의 염기성 염, 및 이의 제조 방법과 응용에 관한 것으로, 상기 화합물은 다음 식 (I) 화합물 구조를 갖는 PD-1/PD-L1 억제제이다. 상기 결정형 화합물은 적당한 흡습성, 개선된 용해도, 우수한 결정성 및 안정된 물리화학적 성질을 갖고, 상기 결정형 화합물의 염기성 염은 우수한 결정성, 우수한 용해도 및 안정된 물리화학적 성질을 가지며, 산업 생산의 요구에 부합하고, 임상 약물 제제의 개발 수요를 충족시킨다. 본 발명의 결정형 화합물 또는 이의 염기성 염은 PD-1/PD-L1 신호 전달 경로에 의해 매개된 종양, 면역 관련 질환 및 장애, 전염성 질환, 감염성 질환 또는 대사성 질환을 치료하는 약물의 제조에 널리 사용될 수 있다.

Inventors

  • 송 지아치
  • 천 자오
  • 장 전
  • 유 홍핑

Assignees

  • 아비스코 테라퓨틱스 컴퍼니 리미티드

Dates

Publication Date
20260506
Application Date
20241105
Priority Date
20231107

Claims (20)

  1. 결정형 식 (I) 화합물의 염기성 염으로서, , 상기 염기성 염은 리튬염, 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염, 칼슘염 또는 암모늄염으로부터 선택되는, 결정형 식 (I) 화합물의 염기성 염.
  2. 제1항에 있어서, 상기 결정형 식 (I) 화합물의 염기성 염은 나트륨염이고, 상기 결정형 식 (I) 화합물의 나트륨염의 각 분자 화합물은 유리 상태 식 (I) 화합물과 나트륨 원자를 1:1 또는 1:2의 몰비로 포함하는 것을 특징으로 하는, 결정형 식 (I) 화합물의 염기성 염.
  3. 제2항에 있어서, 상기 결정형 식 (I) 화합물의 나트륨염의 각 분자 화합물은 유리 상태 식 (I) 화합물과 나트륨 원자를 1:2의 몰비로 포함하는 것을 특징으로 하는, 결정형 식 (I) 화합물의 염기성 염.
  4. 제2항에 있어서, 상기 결정형 식 (I) 화합물의 나트륨염은 무수물 또는 수화물이며; 바람직하게는, 상기 결정형 식 (I) 화합물의 나트륨염 수화물의 각 분자 화합물은 유리 상태 식 (I) 화합물과 물 분자를 1.0:(0.1~10.0)의 몰비로 포함하고; 보다 바람직하게는, 상기 결정형 식 (I) 화합물의 나트륨염 수화물의 각 분자 화합물은 유리 상태 식 (I) 화합물과 물 분자를 1.0:(1.0~5.0)의 몰비로 포함하며; 가장 바람직하게는, 상기 결정형 식 (I) 화합물의 나트륨염 수화물의 각 분자 화합물은 유리 상태 식 (I) 화합물과 물 분자를 1.0:4.0 또는 1.0:2.0의 몰비로 포함하는 것을 특징으로 하는, 결정형 식 (I) 화합물의 염기성 염.
  5. 제4항에 있어서, 상기 결정형 식 (I) 화합물의 염기성 염은 디나트륨염 수화물 결정형 A이고, 이의 X선 분말 회절 패턴(XRPD)은 8.60±0.2°, 9.97±0.2°, 12.92±0.2°, 15.03±0.2°, 17.62±0.2°, 17.93±0.2°, 20.04±0.2°, 22.07±0.2°, 23.18±0.2°, 23.60±0.2° 및 27.06±0.2°의 회절각(2θ)에 위치되는 5개 이상의 피크를 포함하며; 바람직하게는, 상기 디나트륨염 수화물 결정형 A의 X선 분말 회절 패턴(XRPD)은 도 1에 도시되는 회절각(2θ) 위치와 실질적으로 동일한 피크를 포함하는 것을 특징으로 하는, 결정형 식 (I) 화합물의 염기성 염.
  6. 제5항에 있어서, 상기 디나트륨염 수화물 결정형 A의 단위세포는 단사정계이고, 단위세포 파라미터는 a = 20.00(5) , b = 5.798(16) , c = 20.44(11) , α = 90°, β = 94.8(2)°, γ = 90°이며, 단위세포 부피 V는 2362(15) 3이고, 공간군은 C2(No. 5)인 것을 특징으로 하는, 결정형 식 (I) 화합물의 염기성 염.
  7. 제4항에 있어서, 상기 결정형 식 (I) 화합물의 염기성 염은 디나트륨염 무수물 결정형 B이고, 이의 X선 분말 회절 패턴(XRPD)은 6.60±0.2°, 7.46±0.2°, 12.43±0.2°, 13.32±0.2°, 13.63±0.2°, 15.54±0.2°, 17.32±0.2°, 18.68±0.2° 및 21.73±0.2°의 회절각(2θ)에 위치되는 5개 이상의 피크를 포함하며; 바람직하게는, 상기 디나트륨염 무수물 결정형 B의 X선 분말 회절 패턴(XRPD)은 도 2에 도시되는 회절각(2θ) 위치와 실질적으로 동일한 피크를 포함하는 것을 특징으로 하는, 결정형 식 (I) 화합물의 염기성 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 결정형 식 (I) 화합물의 염기성 염의 제조 방법으로서, 유리 상태 식 (I) 화합물을 물 또는 적합한 유기 용매에 용해 또는 분산시키고, 상술한 시스템에 염기성 용액을 첨가하여 염 형성 반응을 수행하거나; 또는, 유리 상태 식 (I) 화합물을 염기성 용액에 첨가하여 염 형성 반응을 수행하는 단계 1); 및 상술한 염 형성 반응에서 석출된 고체 산물을 수집하거나, 또는 염 형성 시스템 중 과포화도를 만들어내는 것을 통해 결정형 식 (I) 화합물의 염기성 염을 획득하는 단계 2);를 포함하며; 상기 염기성 염은 리튬염, 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염, 칼슘염 또는 암모늄염으로부터 선택되고; 상기 염기성 용액은 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화마그네슘, 수산화칼슘 또는 암모니아의 수용액 또는 유기 용매 용액으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 결정형 식 (I) 화합물의 염기성 염의 제조 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 단계 2)에서 염 형성 시스템에서 과포화도를 만들어내는 방법은, 씨드결정 첨가, 용매 휘발, 반용매 첨가 또는 냉각 중 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는, 결정형 식 (I) 화합물의 염기성 염의 제조 방법.
  10. 제8항에 있어서, 상기 유기 용매는 알코올류, 클로로알칸, 케톤류, 에테르류, 시클릭 에테르류, 에스테르류, 알칸류, 시클로알칸류, 벤젠류, 아미드류 또는 설폭사이드류 유기 용매, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 수용액으로부터 선택되며; 바람직하게는, 상기 유기 용매는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 디클로로메탄, 헵탄, 아세토니트릴, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 톨루엔, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 에틸아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메틸 tert-부틸 에테르 또는 2-메톡시에틸 에테르 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 수용액으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 결정형 식 (I) 화합물의 염기성 염의 제조 방법.
  11. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 결정형 식 (I) 화합물의 염기성 염의 제조 방법으로서, 결정형 변환 방법을 통해 식 (I) 화합물의 염기성 염의 한 가지 결정형을 상기 염의 다른 한 가지 결정형으로 변환하는 단계를 포함하고, 결정형 변환 방법은 가열 또는 용매에서 현탁액의 결정형 변환 방법을 포함하며, 상기 용매는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 디클로로메탄, 헵탄, 아세토니트릴, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 톨루엔, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 에틸아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메틸 tert-부틸 에테르 또는 2-메톡시에틸 에테르, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 수용액으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 결정형 식 (I) 화합물의 염기성 염의 제조 방법.
  12. 결정형 유리 상태 식 (I) 화합물로서, ; 바람직하게는, 상기 결정형 유리 상태 식 (I) 화합물은 결정형 C, 결정형 D, 결정형 E 또는 결정형 F인, 결정형 유리 상태 식 (I) 화합물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 결정형 유리 상태 식 (I) 화합물은 결정형 C이고, 이의 X선 분말 회절 패턴(XRPD)은 7.80±0.2°, 11.97±0.2°, 12.42±0.2°, 15.98±0.2°, 17.37±0.2°, 18.82±0.2°, 22.47±0.2°, 23.30±0.2°, 25.01±0.2° 및 25.63±0.2°의 회절각(2θ)에 위치되는 5개 이상의 피크를 포함하며; 바람직하게는, 상기 결정형 C의 X선 분말 회절 패턴(XRPD)은 도 3에 도시되는 회절각(2θ) 위치와 실질적으로 동일한 피크를 포함하는 것을 특징으로 하는, 결정형 유리 상태 식 (I) 화합물.
  14. 제12항에 있어서, 상기 결정형 유리 상태 식 (I) 화합물은 결정형 D이고, 이의 X선 분말 회절 패턴(XRPD)은 7.97±0.2°, 11.82±0.2°, 12.18±0.2°, 14.87±0.2°, 16.13±0.2°, 17.18±0.2°, 19.21±0.2°, 20.72±0.2° 및 25.28±0.2°의 회절각(2θ)에 위치되는 5개 이상의 피크를 포함하며; 바람직하게는, 상기 결정형 D의 X선 분말 회절 패턴(XRPD)은 도 4에 도시되는 회절각(2θ) 위치와 실질적으로 동일한 피크를 포함하는 것을 특징으로 하는, 결정형 유리 상태 식 (I) 화합물.
  15. 제12항에 있어서, 상기 결정형 유리 상태 식 (I) 화합물은 결정형 E이고, 이의 X선 분말 회절 패턴(XRPD)은 8.16±0.2°, 12.05±0.2°, 12.83±0.2°, 15.19±0.2°, 16.18±0.2°, 16.59±0.2°, 17.62±0.2°, 18.41±0.2°, 22.90±0.2° 및 25.65±0.2°의 회절각(2θ)에 위치되는 5개 이상의 피크를 포함하며; 바람직하게는, 상기 결정형 E의 X선 분말 회절 패턴(XRPD)은 도 5에 도시되는 회절각(2θ) 위치와 실질적으로 동일한 피크를 포함하는 것을 특징으로 하는, 결정형 유리 상태 식 (I) 화합물.
  16. 제12항에 있어서, 상기 결정형 유리 상태 식 (I) 화합물은 결정형 F이고, 이의 X선 분말 회절 패턴(XRPD)은 6.92±0.2°, 9.10±0.2°, 12.42±0.2°, 13.46±0.2°, 14.38±0.2°, 15.84±0.2°, 19.04±0.2°, 22.00±0.2° 및 26.23±0.2°의 회절각(2θ)에 위치되는 5개 이상의 피크를 포함하며; 바람직하게는, 상기 결정형 F의 X선 분말 회절 패턴(XRPD)은 도 6에 도시되는 회절각(2θ) 위치와 실질적으로 동일한 피크를 포함하는 것을 특징으로 하는, 결정형 유리 상태 식 (I) 화합물.
  17. 제12항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 결정형 유리 상태 식 (I) 화합물의 응용으로서, 상기 결정형 유리 상태 식 (I) 화합물을 원료로 하여 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 결정형 식 (I) 화합물의 염기성 염을 제조하는 것을 특징으로 하는, 응용.
  18. 약학적 조성물로서, 임상적 유효량의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 결정형 식 (I) 화합물의 염기성 염, 또는 제12항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 결정형 유리 상태 식 (I) 화합물, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하며; 바람직하게는, 상기 약학적 조성물은 약학적 조성물의 총 함량에 대해 0.01~99.0% W/W의 결정형 식 (I) 화합물의 염기성 염 또는 유리 상태 식 (I) 화합물을 포함하는, 약학적 조성물.
  19. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 결정형 식 (I) 화합물의 염기성 염 또는 제12항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 결정형 유리 상태 식 (I) 화합물의 응용으로서, PD-1/PD-L1 신호 전달 경로에 의해 매개된 종양, 면역 관련 질환 및 장애, 전염성 질환, 감염성 질환 또는 대사성 질환을 치료하는 약물의 제조에 사용되고; 바람직하게는, 상기 종양은 암인, 응용.
  20. 제19항에 있어서, 상기 감염성 질환은 세균성 전염병, 바이러스성 전염병 또는 진균성 전염병으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 응용.

Description

결정형 화합물 또는 이의 염기성 염 및 이의 제조 방법과 응용 본 발명은 약물 개발 분야에 속하는 것으로, 구체적으로 결정형 PD-1/PD-L1 억제제 화합물 또는 염기성 염, 및 이의 제조 방법과 응용에 관한 것이다. 면역계는 암과 같은 질환을 통제하고 치료하는 데 매우 중요한 역할을 한다. 그러나 종양 세포는 자신의 악성 성장을 촉진하기 위해 종종 면역계의 감시로부터 벗어나거나 면역계의 감시를 억제하는 전략을 개발할 수 있다. 여기서 중요한 메커니즘 중 하나는 면역 세포에서 공동 자극 및 공동 억제의 면역 체크포인트 분자의 발현을 변경하는 것이다. PD-1과 같은 면역 체크포인트 분자의 경로를 차단하는 것은 매우 유망하고 효과적인 치료 수단으로 입증된다. CD279라고도 하는 세포예정사 분자 1(PD-1)은 활성화된 T 세포, 자연 살해 T 세포, B 세포 및 대식세포의 표면에 발현되는 수용체 분자이고, 그 구조에는 세포외 면역글로불린 가변 영역과 유사한 구조 도메인, 막관통 영역 및 세포내 영역이 포함되며, 여기서 세포내 영역은 면역 수용체 티로신 키나제에 기반한 억제 도메인과 면역 수용체 티로신 키나제에 기반한 전환 도메인에 위치하는 2개의 인산화 부위를 포함하고, 이는 PD-1이 T 세포 수용체에 의해 매개된 신호 전달 경로를 음성적으로 조절할 수 있음을 암시한다. PD-1에는 발현 프로파일이 다른 2개의 리간드, PD-L1과 PD-L2가 있다. PD-L1 단백질은 지질다당류(LPS) 및 과립구-대식세포 집락자극인자(GM-CSF)로 처리한 후 대식세포 및 수지상 세포에서 상향 조절되며, T 세포 수용체와 B 세포 수용체의 신호 전달 경로를 통해 자극한 후 T 세포 및 B 세포에서도 상향 조절된다. 이는 또한 거의 모든 종양 세포에서 고발현되며, 인터페론(IFN) 감마로 자극된 후 발현이 상향 조절되며, 실제로 종양 PD-L1의 발현 상태는 다양한 종양 종류 중 예후 관련성 PD-L2의 발현을 갖는 것으로 간주되는데, 반대로 비교적 집중되어 있으며 주로 수지상 세포에서 발현된다. PD-1이 발현하는 T 세포가 이의 리간드를 발현하는 세포와 접촉한 후, 세포 증식, 사이토카인 방출 및 세포 용해 활성과 같은 항원 자극 후의 기능적 활동이 억제된다. 따라서, 기능적으로 PD-1과 이의 리간드 사이의 상호작용은 감염, 면역 관용 또는 종양이 발생할 경우, T 세포의 과도한 활성화를 방지하여 자가 면역 질환을 줄이고 자가 면역 관용을 촉진시키는 내재적 음성 피드백 조절 메커니즘으로 작용한다. 종양 또는 장기 감염에서 발생하는 것과 같은 장기간 항원 자극을 받으면 T 세포가 고수준의 PD-1을 발현하도록 초래하고 이러한 장기간 항원에 대한 반응에서 활성이 결핍되고 기능을 상실하게 되고, 소위 사람들이 말하는 T 세포 기능 고갈이라고 한다. B 세포는 또한 PD-1과 이의 리간드에 의해 유발되는 억제 효과와 상응하는 기능 고갈을 가지고 있다. 임상전 동물 연구에서 나온 일부 증거에 따르면 PD-1 및 이의 리간드가 면역 반응을 음성적으로 조절할 수 있음이 나타난다. PD-1이 결핍되는 마우스에서는 홍반성 루푸스양 급성 증식성 사구체신염 및 확장성 심근병증이 발생한다. PD-L1에 대한 항체를 이용하여 PD-1/PD-L1 상호작용을 차단하는 것은 많은 시스템에서 T 세포 활성화를 회복하고 강화하는 기능을 나타낸다. PD-L1에 대한 단클론 항체는 암 말기 환자에게도 복지를 가져올 수 있다. 일부 임상전 동물 종양 모델은 또한 단클론 항체로 PD-1/PD-L1 신호 전달 경로를 차단하면 면역 반응이 강화될 수 있고, 조직학적으로 현전히 상이한 종양에 대한 면역 반응을 유도하게 되는 것으로 나타내고, 장기적으로 감염된 LCMV 모델을 이용하여 PD-1/PD-L1 상호작용이 바이러스 특이적 CD8 T 세포의 활성화, 확장 및 이펙터 세포 기능의 획득을 억제할 수 있는 것으로 밝혀진다. 장기간 항원에 대한 면역 반응을 강화하는 것 외에도, PD-1/PD-L1 경로를 차단하면 장기간 감염 환경에서 치료 백신을 포함한 백신에 대한 반응도 강화될 수 있음을 발견된다. 이러한 결과에 따라, PD-1/PD-L1 상호작용을 표적으로 차단하는 소분자 억제제는 PD-1/PD-L1에 의해 매개된 억제 신호 전달 경로를 차단하는 효과적인 치료 수단으로서 T 세포 기능을 강화하거나 회복시킬 수 있으며, 다양한 암 및 다른 면역 관련 질환의 면역 치료에서 매우 좋은 치료 효과를 가질 수 있는 것으로 나타났다. 상하이 아비스코 테라퓨틱스 컴퍼니 리미티드(Abbisko Therapeutics Co., Ltd.)는 오랜 기간의 연구 과정에서 PD-1/PD-L1 억제 효과를 갖는 소분자 화합물(WO2019149183A1, 국제 공개 일자: 2019년 8월 8일)을 발명하였고, 그 대표적 화합물은 다음과 같으며: ; 중국어 명칭은 (2S,2'S)-1,1'-(((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)디(아자알킬디일))디(옥소))디(4-시클로프로필피리딘-6,3-디일))디(메틸렌))디(피페리딘-2-카르복실산)(식 (I) 화합물)이며, 해당 화합물은 PD-1/PD-L1의 단백질 상호작용에 매우 강한 억제 작용을 갖고, 이러한 억제 작용은 세포 수준에서 T 세포의 활성화를 강화하거나 회복시킬 수 있어, 현재 단계에서 종양, 면역 관련 질환 및 장애, 전염성 질환, 감염성 질환 또는 대사성 질환 등 표적 치료의 국내외 수요를 충족시킬 수 있다. 후속 약학적 연구 과정에서 WO2019149183A1에 보고된 식 (I) 화합물은 고체 성질이 좋지 않고, 흡습성이 매우 높으며, 용해성이 낮아 임상 제제 개발에 적합하지 않은 트리플루오로아세테이트 동결건조 무정형 화합물임을 발견하였다. 따라서, 임상 연구 및 시판 의약품에 대한 요구를 충족시키기 위해서는, 종래 기술에 존재하는 결함을 극복하기 위한 약물 제제 개발에 적합 가능한 응집 형태에 대한 개발이 시급하다. 종래 기술에 존재하는 문제를 해결하기 위해, 발명자는 식 (I) 화합물의 서로 다른 응집 형태에 대해 심도 있게 연구하였는데, 대량의 염 형태 및 결정형 스크리닝 실험을 통해 몇 가지 결정형 유리 상태 화합물 또는 이의 염기성 염을 개발하였고, 결정형 유리 상태 화합물은 식 (I) 화합물의 흡습성, 용해도 및 물리화학적 안정성과 같은 물리화학적 성능을 크게 개선하였으며, 결정형 화합물의 염기성 염은 용해성 및 물리화학적 안정성과 같은 물리화학적 성능을 크게 개선하였고, 상기 결정형 유리 상태 화합물 또는 이의 염기성 염은 개선된 생체 이용률을 가지며, 산업적 생산 요구에 부합하며, 임상 약물 제제 개발에 대한 수요를 충족시킬 수 있다. 상기 결정형 화합물 또는 이의 염기성 염은 매우 중요한 임상적 응용 가치가 있기에, 차세대 PD-1/PD-L1 소분자 억제제 개발을 가속화할 것으로 전망된다. 본 발명의 첫 번째 측면으로, 결정형 식 (I) 화합물의 염기성 염을 제공하며: , 여기서, 상기 염기성 염은 리튬염, 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염, 칼슘염 또는 암모늄염으로부터 선택된다. 바람직한 방안으로서, 상기 결정형 식 (I) 화합물의 염기성 염은 나트륨염이다. 더욱 바람직한 방안으로서, 상기 결정형 식 (I) 화합물의 나트륨염의 각 분자 화합물은 유리 상태 식 (I) 화합물과 나트륨 원자를 1:1 또는 1:2의 몰비로 포함한다. 여기서, 몰비가 1:1이면 일나트륨염이라고 하고, 몰비가 1:2이면 디나트륨염이라고 한다. 보다 더욱 바람직한 방안으로서, 상기 결정형 식 (I) 화합물의 나트륨염의 각 분자 화합물은 유리 상태 식 (I) 화합물과 나트륨 원자를 1:2의 몰비로 포함한다. 바람직한 방안으로서, 상기 결정형 식 (I) 화합물의 나트륨염은 무수물 또는 수화물이다. 더욱 바람직한 방안으로서, 상기 결정형 식 (I) 화합물의 나트륨염 수화물의 각 분자 화합물은 유리 상태 식 (I) 화합물과 물 분자를 1.0:(0.1~10.0)의 몰비로 포함한다. 여기서, 몰비가 1.0:0.5이면 반수화물이라고 하고, 몰비가 1.0:1.0이면 일수화물이라고 하며, 몰비가 1.0:2.0이면 이수화물이라고 하고, 이와 같이 유추하여 각각 삼수화물, 사수화물, 오수화물 등이라고 한다. 보다 더욱 바람직한 방안으로서, 상기 결정형 식 (I) 화합물의 나트륨염 수화물의 각 분자 화합물은 유리 상태 식 (I) 화합물과 물 분자를 1.0:(1.0~5.0)의 몰비로 포함한다. 보다 더욱 바람직한 방안으로서, 상기 결정형 식 (I) 화합물의 나트륨염 수화물의 각 분자 화합물은 유리 상태 식 (I) 화합물과 물 분자를 1.0:4.0 또는 1.0:2.0의 몰비로 포함한다. 보다 더욱 바람직한 방안으로서, 상기 결정형 식 (I) 화합물의 염기성 염은 디나트륨염 수화물 결정형 A이고, 이의 X선 분말 회절 패턴(XRPD)은 8.60±0.2°, 9.97±0.2°, 12.92±0.2°, 15.03±0.2°, 17.62±0.2°, 17.93±0.2°, 20.04±0.2°, 22.07±0.2°, 23.18±0.2°, 23.60±0.2° 및 27.06±0.2°의 회절각(2θ)에 위치되는 5개 이상의 피크를 포함한다. 가장 바람직한 방안으로서, 상기 디나트륨염 수화물 결정형 A의 X선 분말 회절 패턴(XRPD)은 도 1에 도시되는 회절각(2θ) 위치와 실질적으로 동일한 피크(±0.2°)를 포함하며, 이의 X선 분말 회절 데이터는 표 1에 나타난 바와 같다: 해당 결정형을 디나트륨염 수화물 결정형 A로 지정한다. 가장 바람직한 방안으로서, 상기 결정형 식 (I) 화합물의 염기성 염은 디나트륨염 수화물 결정형 A이며, 상기 디나트륨염 수화물 결정형 A의 단위세포는 단사정계이고, 단위세포 파라미터는 a = 20.00(5) , b = 5.798(16) , c = 20.44(11) , α = 90°, β = 94.8(2)°, γ = 90°이며, 단위세포 부피 V는 2362(15) 3이다. Z'는 0.5이고, 비대칭 단위는 0.5개의 API 음이온, 1개의 나트륨 이온 및 2개의 물 분자로 구성된다. 이의 단결정 단위세포 구조는 도 7에 도시된 바와 같다. 가장 바람직한 방안으로서, 상기 결정형 식 (I) 화합물의 염기성 염은