Search

KR-20260061289-A - MODIFIED PEPTIDE FRAGMENTS OF CAV-1 PROTEIN AND THE USE THEREOF IN THE TREATMENT OF FIBROSIS

KR20260061289AKR 20260061289 AKR20260061289 AKR 20260061289AKR-20260061289-A

Abstract

변형된 카베올린-1(Cav-1) 펩타이드를 포함하는 조성물이 본 명세서에서 제공된다. 폐 감염 또는 급성 또는 만성 폐 손상, 특히 폐 섬유증의 치료를 위해 변형된 Cav-1 펩타이드를 사용하는 방법이 추가로 제공된다.

Inventors

  • 크리스텐센, 데일
  • 코렝, 존, 제이.

Assignees

  • 레인 테라퓨틱스, 인크.

Dates

Publication Date
20260506
Application Date
20190910
Priority Date
20180910

Claims (20)

  1. 펩타이드로서, 아미노산 서열 ASFTTFTVT(서열번호 3)을 포함하되, 서열번호 1에 대한 동일성이 결여된 적어도 하나의 N- 또는 C-말단 부가물을 포함하는, 펩타이드.
  2. 제1항에 있어서, 상기 펩타이드는 N-말단에 부가된 적어도 하나의 아미노산을 포함하는, 펩타이드.
  3. 제1항에 있어서, 상기 펩타이드는 C-말단에 부가된 적어도 하나의 아미노산을 포함하는, 펩타이드.
  4. 제1항에 있어서, 상기 펩타이드는 N-말단 및 C-말단에 부가된 적어도 하나의 아미노산을 포함하는, 펩타이드.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩타이드는 L-아미노산을 포함하는, 펩타이드.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩타이드는 D-아미노산을 포함하는, 펩타이드.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩타이드는 L-아미노산 및 D-아미노산을 둘 다 포함하는, 펩타이드.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩타이드는 중수소화 잔기를 포함하는, 펩타이드.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩타이드는 적어도 하나의 비-표준 아미노산을 포함하는, 펩타이드.
  10. 제9항에 있어서, 상기 펩타이드는 2개의 비-표준 아미노산을 포함하는, 펩타이드.
  11. 제9항에 있어서, 상기 비-표준 아미노산은 오르니틴인, 펩타이드.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩타이드는 N-말단 변형을 포함하는, 펩타이드.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩타이드는 C-말단 변형을 포함하는, 펩타이드.
  14. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩타이드는 N- 및 C-말단 변형을 포함하는, 펩타이드.
  15. 제12항에 있어서, 상기 N-말단 변형은 아실화인, 펩타이드.
  16. 제13항에 있어서, 상기 C-말단 변형은 아미드화인, 펩타이드.
  17. 제4항에 있어서, 상기 펩타이드는 아미노산 서열 KASFTTFTVTKGS(서열번호 4)를 포함하는, 펩타이드.
  18. 제7항에 있어서, 상기 펩타이드는 아미노산 서열 aaEGKASFTTFTVTKGSaa(서열번호 6)를 포함하는, 펩타이드.
  19. 제11항에 있어서, 상기 펩타이드는 아미노산 서열 OASFTTFTVTOS(서열번호 9)를 포함하는, 펩타이드.
  20. 제16항에 있어서, 상기 펩타이드는 아미노산 서열 KASFTTFTVTKGS-NH2(서열번호 5)를 포함하는, 펩타이드.

Description

CAV-1 단백질의 변형된 펩타이드 단편 및 섬유증의 치료에 있어서 이의 용도{MODIFIED PEPTIDE FRAGMENTS OF CAV-1 PROTEIN AND THE USE THEREOF IN THE TREATMENT OF FIBROSIS} 본 출원은 2018년 9월 10일자로 출원된 미국 가특허 출원 제62/728,997호의 이익을 주장하며, 이의 전문은 본 명세서에 참조에 의해 원용된다. 본 발명은 본 발명이 이루어진 시점에 유효한 공동 연구 계약의 범주 내에서 수행된 활동의 결과로 이루어진 것이다. 상기 공동 연구 계약의 당사자는 텍사스 대학 시스템의 이사회(Board of Regents of the University of Texas System) 및 렁 테라퓨틱스(Lung Therapeutics)이다. 본 발명의 분야 본 발명은 대체적으로 분자 생물학 및 의학 분야에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은, 예컨대, 호흡기계로의 전달에 의해, 대상체에게 치료용 폴리펩타이드 조성물을 전달하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 폐 손상 동안, p53 발현은 증가하여 플라스미노겐 활성화인자 저해제-1(PAI-1)을 유도하는 한편, 우로키나아제형 플라스미노겐 활성화인자(uPA) 및 이의 수용체(uPAR)의 발현을 억제하여, 폐 상피 세포(LEC)의 아포토시스를 초래한다. 손상의 메커니즘은 uPA, uPAR, 카베올린-1(caveolin-1: "Cav-1")과 β1-인테그린 사이의 세포 표면 신호전달 상호작용을 수반한다(Shetty et al., 2005). 이러한 상호작용을 조절하는 조성물은 상처를 입거나 손상된 폐 상피 세포의 아포토시스를 억제하고 급성 폐 손상 및 그에 따른 폐 섬유증을 치료하기 위한 방법에서 사용될 수 있다. 따라서, 폐 손상을 예방하거나 치료하는 데 사용될 수 있는 폴리펩타이드, 구체적으로 이와 같은 폴리펩타이드의 치료적 전달을 위한 제형 및 방법에 대한 필요성이 존재한다. 본 개시내용에 따르면, 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드가 제공되며, 여기서 펩타이드는 적어도 하나의 N- 또는 C-말단 부가물을 포함한다. N- 또는 C-말단 부가물은 표준 아미노산, 비-표준 아미노산, 또는 화학적 변형일 수 있다. 본 개시내용의 펩타이드의 펩타이드 다량체가 제공된다. 또한 펩타이드의 약제학적 조성물이 제공된다. 본 개시내용의 펩타이드는 폐 손상, 감염 또는 질환을 치료하는 데 사용될 수 있다. 추가 양태에서, 실시형태의 펩타이드는 섬유증 병태, 예를 들어 기관 섬유증 또는 염증을 치료하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 아미노산 서열 ASFTTFTVT(서열번호 3)를 포함하는 펩타이드를 제공하며, 여기서 펩타이드는 서열번호 1에 대한 동일성이 결여된 적어도 하나의 N- 또는 C-말단 부가물을 포함한다. 일부 양태에서, 펩타이드는 N-말단에 부가된 적어도 하나의 아미노산을 포함한다. 일부 양태에서, 펩타이드는 C-말단에 부가된 적어도 하나의 아미노산을 포함한다. 일부 양태에서, 펩타이드는 N-말단 및 C-말단에 부가된 적어도 하나의 아미노산을 포함한다. 일부 양태에서, 펩타이드는 카베올린-1(Cav-1)의 생물학적 활성을 유지한다. 추가 양태에서, 실시형태의 펩타이드는 하나 이상의 중수소화 잔기를 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 펩타이드는 L-아미노산을 포함한다. 일부 양태에서, 펩타이드는 D-아미노산을 포함한다. 일부 양태에서, 펩타이드는 L- 및 D-아미노산을 둘 다 포함한다. 일부 양태에서, 펩타이드는 적어도 하나의 비-표준 아미노산을 포함한다. 일부 양태에서, 펩타이드는 2개 이상의 비-표준 아미노산을 포함한다. 일부 양태에서, 펩타이드는 4개 이상의 비-표준 아미노산을 포함한다. 일부 양태에서, 비-표준 아미노산은 오르니틴이다. 일부 양태에서, 비-표준 아미노산을 D-알라닌이다. 일부 양태에서, 펩타이드는 N- 또는 C-말단 변형을 포함한다. 일부 양태에서, 펩타이드는 N-말단 변형을 포함한다. 일부 양태에서, 펩타이드는 C-말단 변형을 포함한다. 일부 양태에서, 펩타이드는 N- 및 C-말단 변형을 포함한다. 일부 양태에서, N-말단 변형은 아실화이다. 일부 양태에서, C-말단 변형은 아미드화이다. 일부 양태에서, 펩타이드는 아미노산 서열 KASFTTFTVTKGS(서열번호 4)를 포함한다. 일부 양태에서, 펩타이드는 아미노산 서열 aaEGKASFTTFTVTKGSaa(서열번호 6)를 포함한다. 다른 양태에서, 펩타이드는 아미노산 서열 OASFTTFTVTOS(서열번호 9)를 포함한다. 다른 양태에서, 펩타이드는 아미노산 서열 aaEGKASFTTFTVTKGSaa-NH2(서열번호 7)를 포함한다. 또 다른 양태에서, 펩타이드는 아미노산 서열 Ac-aaEGKASFTTFTVTKGSaa-NH2(서열번호 8)를 포함한다. 다른 양태에서, 펩타이드는 아미노산 서열 OASFTTFTVTOS-NH2(서열번호 10)를 포함한다. 일부 양태에서, 펩타이드는 세포-침투 펩타이드(CPP)를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, CPP는 GRKKRRQRRRPPQ(서열번호 21), RQIKIWFQNRRMKWKK(서열번호22), 및 GIGAVLKVLTTGLPALISWIKRKRQQ(서열번호23)를 포함하는 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 본 명세서에 개시된 바와 같은 적어도 2개의 펩타이드를 포함하는 펩타이드 다량체를 제공한다. 일부 양태에서, 적어도 2개의 펩타이드 중 제1 펩타이드는 적어도 2개의 펩타이드 중 제2 펩타이드와 본질적으로 동일하다. 다른 양태에서, 적어도 2개의 펩타이드 중 제1 펩타이드는 적어도 2개의 펩타이드 중 제2 펩타이드와 동일하지 않다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 본 명세서에 개시된 펩타이드를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 펩타이드는 실질적으로 순수하다. 일부 양태에서, 펩타이드는 적어도 95% 순수하거나, 적어도 96% 순수하거나, 적어도 97% 순수하거나, 적어도 98% 순수하거나, 또는 적어도 99% 순수하다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 본 명세서에 개시된 바와 같은 펩타이드 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 약제학적 조성물은 경구, 정맥내, 관절내, 비경구, 장내, 국부, 피하, 근육내, 협측, 설하, 직장, 질내, 음경내, 안내, 경막외, 두개내, 또는 흡입 투여용으로 제형화된다. 일부 양태에서, 약제학적 조성물은 폐 점적용으로 제형화된다. 일부 양태에서, 약제학적 조성물은 분무되는 용액으로 제형화된다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 본 명세서에 기재된 바와 같은 펩타이드를 인코딩하는 핵산 서열을 포함하는 폴리뉴클레오타이드를 제공한다. 특정 양태에서, 실시형태의 펩타이드 조성물은 대상체에서 질환을 치료 또는 예방하는 방법에서 사용될 수 있다. 일부 양태에서, 질환은 섬유증 또는 염증성 질환이다. 예를 들어, 섬유증 질환은 기관 섬유증 질환일 수 있고, 신장, 간, 폐 또는 심장 섬유증일 수 있다. 일부 양태에서, 염증성 질환은 염증성 안 질환이다. 실시형태의 조성물은 전신으로 또는 국소적으로(예를 들어, 이환된 조직의 부위에서) 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 대상체에게 유효량의 본 명세서에 기재된 바와 같은 펩타이드를 투여하는 단계를 포함하는 대상체에서 급성 폐 손상, 폐 감염 또는 폐 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 대상체는 페 염증을 가진다. 일부 양태에서, 대상체는 화학요법 또는 방사선요법을 받고 있다. 일부 양태에서, 대상체는 급성 폐 손상 또는 감염을 가진다. 일부 양태에서, 대상체는 화학적으로 유발된 폐 손상을 가진다. 일부 양태에서, 대상체는 플라스틱 기관지염, 만성 폐쇄성 폐질환, 기관지염, 세기관지염, 폐쇄 세기관지염, 천식, 급성 호흡곤란 증후군(ARDS) 또는 흡입 연기 유발 급성 폐 손상(ISALI)을 가진다. 일부 양태에서, 폐 질환은 폐의 섬유증 병태이다. 일부 양태에서, 폐 질환은 간질성 폐 질환이다. 일부 양태에서, 폐 질환은 특발성 폐 섬유증(IPF) 또는 폐 반흔이다. 일부 양태에서, 투여는 펩타이드를 포함하는 용액을 분무하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 방법은 적어도 하나의 추가적인 항-섬유증 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 적어도 하나의 추가적인 항-섬유증 치료제는 NSAID, 스테로이드, DMARD, 면역억제제, 생물학적 반응 조절제, 또는 기관지확장제이다. 일부 양태에서, 대상체는 인간이다. 본 명세서에 기재된 임의의 방법 또는 조성물은 본 명세서에 기재된 임의의 다른 방법 또는 조성물과 관련하여 구현될 수 있음이 고려된다. 본 개시내용의 다른 목적, 특징 및 이점은 하기 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 그러나, 본 개시내용의 사상 및 범주 내에서 다양한 변화 및 변형이 이러한 상세한 설명으로부터 당업자에게 명백할 것이므로, 상세한 설명 및 특정 실시예는 본 개시내용의 특정 실시형태를 나타내지만 단지 예시로서 제공된다는 것을 이해해야 한다. 하기 도면은 본 명세서의 일부를 형성하고 본 발명의 특정 양태를 추가로 설명하기 위해 포함된다. 본 발명은 본 명세서에 제시된 특정 실시형태의 상세한 설명화 함께 이들 도면의 하나 이상을 참조하여 더 잘 이해될 수 있다. 도 1: Cav-1 펩타이드로 처리된 SMA 및 튜불린 특발성 폐 섬유증 세포의 웨스턴 블롯. IPF 세포를 1: 비처리, 2: 10μM LTI-03, 3: 90μM LTI-03, 4: 10μM APi2350, 5: 10μM APi2354, 6: 10μM APi2355, 7: 10μM APi2356, 및 8: DMSO로 처리하고, SMA 및 튜불린 발현을 웨스턴 블롯에 의해 평가하였다. 도 2: Cav-1 펩타이드를 이용한 처리는 IPF 세포에서 튜불린에 비해 SMA를 증가시킴. 표시된 처리를 받은 세포에서 SMA 대 튜불린의 비율에 대한 그래픽 표현. 본 개시내용은 변형된 카베올린-1(Cav-1) 펩타이드 및 질환 치료 및 예방, 특히 폐 섬유증에 있어서 이의 용도를 제공함으로써 현재 기술