KR-20260061431-A - USES OF CURCUMINOID COMPOSITIONS

Abstract

본 발명은 커큐민을 포함하는 조성물의 방법 및 용도; 특히, 포유동물에서 커큐미노이드의 생체접근성, 생체이용률, 생체효능 및/또는 생체활성의 개선과 관련된 방법 및 용도에 관한 것이다.

Inventors

• 팡사-베르통 파스칼 엘리자베스 르네
• 팔카오 레일라 데니스
• 테농 매튜
• 비날 마릴린
• 비르틱 시모나

Assignees

• 나투렉스 에스아

Dates

Publication Date

20260506

Application Date

20190805

Priority Date

20180806

Claims (6)

1. (ⅰ) 커큐미노이드, (ⅱ) 퀼라야 추출물, (ⅲ) 아라비아 고무, 및 (ⅳ) 식물 및/또는 식물성 오일을 포함하는, 관절 건강 및 인지로부터 선택되는 포유동물의 건강 상태에 대한 커큐미노이드의 생물학적 효능을 개선하기 위한 약학적 조성물로서, 커큐미노이드가 커큐민, 커큐민 글루쿠로니드, 커큐민 설페이트, 디메톡시커큐민(DMC), DMC 글루쿠로니드, DMC 설페이트, 비스디메톡시커큐민(BDMC), BDMC 글루쿠로니드, BDMC 설페이트, 테트라하이드로커큐민(THC), THC 글루쿠로니드, THC 설페이트, 헥사하이드로커큐민(HHC), HHC 글루쿠로니드, HHC 설페이트, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 퀼라야 추출물이 약학적 조성물의 중량을 기준으로 0.1 내지 5%의 양으로 존재하고, 아라비아 고무가 약학적 조성물의 중량을 기준으로 40 내지 60%의 양으로 존재하고, 식물 및/또는 식물성 오일이 약학적 조성물의 중량을 기준으로 1% 내지 20%의 양으로 존재하고, 식물 및/또는 식물성 오일이 코코넛 오일, 옥수수 오일, 올리브 오일, 팜 오일, 피넛 오일, 유채씨 오일, 카놀라 오일, 홍화 오일, 참깨 오일, 대두 오일, 해바라기 오일, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약학적 조성물.
2. (ⅰ) 커큐미노이드, (ⅱ) 퀼라야 추출물, (ⅲ) 아라비아 고무, 및 (ⅳ) 식물 및/또는 식물성 오일을 포함하는, 관절 건강 및 인지로부터 선택되는 포유동물의 건강 상태를 치료하기 위한 약학적 조성물로서, 커큐미노이드가 커큐민, 커큐민 글루쿠로니드, 커큐민 설페이트, 디메톡시커큐민(DMC), DMC 글루쿠로니드, DMC 설페이트, 비스디메톡시커큐민(BDMC), BDMC 글루쿠로니드, BDMC 설페이트, 테트라하이드로커큐민(THC), THC 글루쿠로니드, THC 설페이트, 헥사하이드로커큐민(HHC), HHC 글루쿠로니드, HHC 설페이트, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 퀼라야 추출물이 약학적 조성물의 중량을 기준으로 0.1 내지 5%의 양으로 존재하고, 아라비아 고무가 약학적 조성물의 중량을 기준으로 40 내지 60%의 양으로 존재하고, 식물 및/또는 식물성 오일이 약학적 조성물의 중량을 기준으로 1% 내지 20%의 양으로 존재하고, 식물 및/또는 식물성 오일이 코코넛 오일, 옥수수 오일, 올리브 오일, 팜 오일, 피넛 오일, 유채씨 오일, 카놀라 오일, 홍화 오일, 참깨 오일, 대두 오일, 해바라기 오일, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약학적 조성물.
3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 커큐미노이드가 약학적 조성물의 중량을 기준으로 5 내지 50%, 10 내지 45%, 또는 15 내지 40%의 양으로 존재하는, 약학적 조성물.
4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 커큐미노이드가 강황(울금(Curcuma longa))의 뿌리(근경), 올레오레진 강황 뿌리, 탈지된 올레오레진 강황 뿌리 또는 이들의 혼합물로부터의 추출 및 임의적 정제에 의해 제공되는, 약학적 조성물.
5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 식물 및/또는 식물성 오일이 약학적 조성물의 중량을 기준으로 2.5% 내지 10% 또는 5%의 양으로 존재하는, 약학적 조성물.
6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 포유동물이 인간인, 약학적 조성물.

Description

커큐미노이드 조성물의 용도{USES OF CURCUMINOID COMPOSITIONS} 본 발명은 커큐민을 포함하는 조성물의 방법 및 용도, 특히, 포유동물에서 커큐미노이드의 생체접근성, 생체이용률, 생체효능 및/또는 생체활성의 개선에 관한 방법 및 용도에 관한 것이다. 본 명세서 중 명백하게 이전에 발표된 문서의 목록 또는 검토가 반드시 상기 문서가 최신 기술의 일부이거나 통상적인 일반 지식이라고 인정하는 것으로 간주되어야 하는 것은 아니다. 강황 및 강황으로부터 단리된 화합물, 예를 들어, 커큐민을 포함한 커큐미노이드는 오랫동안 다양한 질환 및 병태를 치료하는데 사용되어 왔다. 커큐미노이드는 초본식물 울금(Curcuma longa)의 근경으로부터 유래된 천연 옐로우-오렌지색 안료이며 소수성 폴리페놀이다. 이들은 일반적으로 향신료 및 식품-착색제 강황으로부터 단리된다. 강황 추출물은 대략 75 내지 80%의 커큐민, 15 내지 20%의 디메톡시커큐민(DMC), 및 0 내지 10% 비스디메톡시커큐민(BDMC)을 함유한다. 커큐미노이드는 독특한 공액 구조, 비스-α,β-불포화 β-다이케톤(일반적으로 다이페룰로일메탄으로 불림)을 가지며, 이것은 산성 및 중성 용액중에서 우세한 케토 형태 및 알칼리성 매질중에서 안정한 엔올 형태를 갖는 케토-엔올 호변이성을 나타낸다(도 1 참조)(문헌[Hoehle SI, Pfeiffer E, Solyom AM, Metzler M. Metabolism of curcuminoids in tissue slices and subcellular fractions from rat liver. J Agric Food Chem. 2006 Feb 8;54(3):756-64]). 커큐민은 1949년에 처음 항균 활성을 나타내는 것으로 밝혀진 매우 다면발현성인 분자이다. 그 이후로, 상기 폴리페놀은 소염, 혈당저하, 항산화, 상처-치료 및 항미생물 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 지난 30년에 걸친 광대한 전임상 연구 및 임상 시험들은 광범위한 인간 질환들에 대한 커큐민의 치료 잠재력을 시사하였다(문헌[Gupta SC, Sung B, Kim JH, Prasad S, Li S, Aggarwal BB. Multitargeting by turmeric, the golden spice: From kitchen to clinic. Mol Nutr Food Res. 2013 Sep;57(9):1510-28]). 커큐민이 많은 인간 질병들에 대해 효능을 나타냈지만, 또한 불충분한 흡수, 빠른 대사 및 빠른 전신 배출로 인해 제한된 생체이용률을 갖는 것으로 알려져 있다. 커큐민을 경구 투여한 경우에, 제한된 조직 분포 및 빠른 대사뿐 아니라 낮은 혈청 수준이 보고되었다. 예를 들어, 12 g 이하의 경구 용량 후에도, 커큐민의 혈청 수준은 낮은 마이크로몰농도 수준을 초과하지 않았음이 입증되었다. 4 내지 8 g의 커큐민을 사용한 한 임상 연구에서, 관찰된 최대 혈청 농도는 1.3 μg/mL였지만, 여러 다른 임상 및 동물 연구들은 밀리리터당 더 낮은 나노그램 범위의 혈청 수준을 보고하였다(문헌[Anand P, Kunnumakkara AB, Newman RA, Aggarwal BB. Bioavailability of curcumin: problems and promises. Mol Pharm. 2007 Nov-Dec;4(6):807-18]). 커큐민은 물에 잘 용해되지 않는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 수성 완충제(pH 5.0) 중 커큐민의 최대 용해도는 11 ng/mL 정도로 낮은 것으로 보고되었다(문헌[Tonnesen et al, 2002]). 커큐민은 산성 pH에서 비교적 안정하지만 중성보다 높은 pH에서는 신속하게 분해되어 페룰산 및 페룰로이메탄을 형성하며, 상기 페룰로이메탄은 바닐린을 생성한다(문헌[FAO 2004. CURCUMIN Chemical and Technical Assessment (CTA) First draft prepared by Ivan Stankovic. Chemical and Technical Assessment 61st JECFA]). 커큐민은 또한 매우 낮은 장 흡수를 나타낸다. 커큐민의 겉보기 투과도 계수는 시험관내 인간 장 세포 모델에서 매우 낮게 확인되어(Papp 값: 0.1 x 10-6 cm/s), Caco-2 세포에서 시험관내로 측정된 Papp 값과 생체내 인간 흡수와의 상관성에 따라, 인간에서 낮은(0 내지 20%) 흡수를 예측할 수 있다(문헌[Dempe JS, Scheerle RK, Pfeiffer E, Metzler M. Metabolism and permeability of curcumin in cultured Caco-2 cells. Mol Nutr Food Res. 2013 Sep;57(9):1543-9]). 커큐민은, 일단 흡수되면, 제 1 상 및 제 2 상 대사가 둘 다 일어난다(도 2 참조). 제 1 상 대사에서, 커큐민 및 이의 2개의 디메톡시 동질체는 간에서뿐 아니라 장 점막에서도 이의 다이하이드로-, 테트라하이드로-, 헥사하이드로- 및 옥타하이드로-대사산물로의 연속적인 환원이 일어난다. 제 2 상 대사에서는, 커큐민 및 이의 환원성 대사산물들 모두 글루쿠론산 및 설페이트와 공액화되어 제 2 상 대사산물을 생성한다. 환원 및 공액은 래트 및 인간의 간 및 장 조직에서 일어나는 커큐미노이드의 일반적인 대사 경로인 것으로 보인다. 따라서, 위장관 이외의 다른 조직에서 커큐민에 의해 유도되는 생물학적 효과는 여러 저자들에 의해 커큐민 대사산물로 인한 가능성이 더 큰 것으로 여겨진다. 커큐민은 또한 장 미생물들에 의해 대사되는 것으로 밝혀졌다(도 3 참조). 커큐민의 미생물 대사는 2-단계 환원을 포함하는 것으로 확인되었으며, 여기서 커큐민은 NADPH-의존성 커큐민/다이하이드로커큐민 리덕타제(CurA)에 의해 다이하이드로커큐민에 이어서 테트라하이드로커큐민으로 연속적으로 전환된다(문헌[Hassaninasab A, Hashimoto Y, Tomita-Yokotani K, Kobayashi M. Discovery of the circumin metabolic pathway involving a unique enzyme in an intestinal microorganism. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 Apr 19;108(16):6615-20]). 최근의 연구는 또한, 테트라하이드록시커큐민은 래트에서 조직내에 축적될 수 있지만 커큐민은 그렇지 않음을 보고하였으며, 이는 미생물총이 또한 커큐민 대사 및 생체이용률에 있어 잠재적인 작용자로 간주될 수 있음을 시사한다(문헌[Neyrinck AM, Alligier M, Memvanga PB, Nvraumont E, Larondelle Y, Prat V, Cani PD, Delzenne NM. Curcuma longa extract associated with white pepper lessens high fat diet-induced inflammation in subcutaneous adipose tissue. PLoS One. 2013 Nov 19;8(11):e81252]). 신속한 대사, 불량한 수용해도, 중성 pH에서 및 빛 및/또는 산소에 노출시 불안정성, 및 조직내 불량한 흡수율은, 암과 같은 병태의 치료에서 커큐민을 비롯한 커큐미노이드의 잠재적 유용성을 급격히 제한한다. 불량한 수용해도 및 흡수 특성으로 인해, 커큐민을 용해시키기 위해 전형적으로 유기 용매, 예를 들어, 다이메틸설폭사이드(DMSO)가 사용된다. 그러나, 상기 용매의 사용이 커큐민을 가용화시키고 이용성을 개선하는 것을 촉진하지만, 비히클로서 유기 용매의 사용은, 특히 천연 성분들에 대한 소비자의 요구가 증가하는 연령에서, 논란이 되며 바람직하지 않다. 커큐민의 수용해도를 촉진하는 또 다른 가능성은 유화를 통해서이다. 그러나, 천연 유기 등급 유화제는 드물고, 폴리솔베이트 80과 같은 합성 유화제, 또는 전분-기재 유화제와 같은 천연 유화제 둘 다 전형적으로 물에 낮은 수준(<7%)의 커큐민만을 분산시킬 수 있다. 상기 단점들을 해결하고 커큐민의 치료 효능을 개선하기 위해 찾아낸 다른 방법들은 중합체 나노입자, 중합체 미셀, 및 친수성 중합체에 커큐민을 그래프팅시키는 것을 포함한다. 본 발명은 커큐미노이드와 연관된 전술한 문제(예컨대, 커큐민의 불량한 수용해도)를 처리하고, 하기 방법 및 용도를 제공함으로써 포유동물에서 커큐미노이드의 생체접근성, 생체이용률, 생체효능 및/또는 생체활성을 개선하는 것을 목적으로 한다. 본 발명자들은 놀랍게도 포유동물에서 커큐미노이드의 생체접근성, 생체이용률, 생체효능 및/또는 생체활성이 (i) 커큐미노이드, (ii) 퀼라야, 및 (iii) 변성 전분 및/또는 아라비아 고무를 포함하는 조성물의 형태의 상기 커큐미노이드를 투여함으로써 개선될 수 있음이 밝혀졌다. 방법 및 용도 본 발명은 (i) 커큐미노이드, (ii) 퀼라야로부터 수득되거나 수득가능한 추출물, 및 (iii) 변성 전분 및/또는 아라비아 고무를 포함하는 형태의 상기 커큐미노이드의 투여를 포함하는, 포유동물에서 커큐미노이드의 생체접근성, 생체이용률, 생체효능 및/또는 생체활성을 개선하는 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 (i) 커큐미노이드, (ii) 퀼라야로부터 수득되거나 수득가능한 추출물, 및 (iii) 변성 전분 또는 아라비아 고무를 포함하는 조성물의 형태의 상기 커큐미노이드의 투여를 포함하는, 포유동물에서 커큐미노이드의 생체접근성, 생체이용률, 생체효능 및/또는 생체활성을 개선하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 이하에서 "본 발명의 방법"으로 지칭될 수 있다. 본 발명의 방법에 사용된 일부 조성물은 호로파를 포함하지 않고, 예를 들어 본 발명의 일부 조성물은 호포파 섬유(즉, 호로파로부터 수득되거나 수득가능한 섬유)를 포함하지 않는다. 본 발명의 방법에 사용된 조성물은 소량의 폴리올 및/또는 저분자량 당, 바람직하게는 1 또는 2개의 모노사카라이드 단위를 갖는 저분자량 당을, 예를 들어, 조성물의 5 중량% 미만 또는 조성물의 2.5 중량% 미만으로 포함할 수 있다.