KR-20260061432-A - COMBINATION THERAPY WITH NEOANTIGEN VACCINE

Abstract

본 발명은 대상체에서의 신생물의 치료 또는 예방을 위한, 체크포인트 차단 억제제와 같은 기타 작용제와 병용 투여되는 신생물 백신 또는 면역원성 조성물에 관한 것이다.

Inventors

• 하코헨 니어
• 우 캐서린 제이
• 프리치 에드워드 에프

Assignees

• 더 브로드 인스티튜트, 인코퍼레이티드
• 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크.
• 더 제너럴 하스피탈 코포레이션

Dates

Publication Date

20260506

Application Date

20141219

Priority Date

20131220

Claims (20)

1. (a) 신생물 백신 또는 면역원성 조성물; 및 (b) 적어도 하나의 체크포인트 억제제를 신생물의 치료 또는 예방 방법을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 신생물의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서의 신생물의 치료 또는 예방 방법.
2. 제1항에 있어서, 상기 신생물 백신이 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개 또는 적어도 5개의 신생항원 펩티드를 포함하는 방법.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 신생항원 펩티드가 약 5 내지 약 50개 아미노산 길이 범위인 방법.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 신생항원 펩티드가 약 15 내지 약 35개 아미노산 길이 범위인 방법.
5. 제1항에 있어서, 상기 신생물 백신 조성물이 pH 조절제 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함하는 방법.
6. 제1항에 있어서, 면역조절제 또는 애쥬번트의 투여를 추가로 포함하는 방법.
7. 제6항에 있어서, 상기 면역조절제 또는 애쥬번트가 폴리-ICLC, 1018 ISS, 알루미늄 염, 암플리박스(Amplivax), AS15, BCG, CP-870,893, CpG7909, CyaA, dSLIM, GM-CSF, IC30, IC31, 이미퀴모드(Imiquimod), ImuFact IMP321, IS Patch, ISS, ISCOMATRIX, Juvlmmune, LipoVac, MF59, 모노포스포릴 지질 A, 몬타나이드(Montanide) IMS 1312, 몬타나이드 ISA 206, 몬타나이드 ISA 50V, 몬타나이드 ISA-51, OK-432, OM-174, OM-197-MP-EC, ONTAK, PEPTEL, 벡터 시스템, PLGA 마이크로입자, 레시퀴모드(resiquimod), SRL172, 비로좀(Virosome) 및 기타 바이러스-유사 입자, YF-17D, VEGF 트랩, R848, 베타-글루칸, Pam3Cys, 아크릴 또는 메타크릴 폴리머, 말레산 무수물 및 아퀼라스(Aquila's) QS21 스티물론(stimulon)의 코폴리머로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
8. 제7항에 있어서, 상기 면역조절제 또는 애쥬번트가 폴리-ICLC인 방법.
9. 제1항에 있어서, 상기 체크포인트 억제제가 예정사-1(PD-1) 경로의 억제제인 방법.
10. 제9항에 있어서, 상기 PD-1 경로의 억제제가 항-PD1 항체인 방법.
11. 제10항에 있어서, 상기 PD-1 경로의 억제제가 니볼루맙(Nivolumab)인 방법.
12. 제1항에 있어서, 상기 체크포인트 억제제가 항-세포독성 T-림프구-연관 항원 4(CTLA4) 항체인 방법.
13. 제12항에 있어서, 상기 항-CTLA4 항체가 이필리무맙(Ipilimumab) 또는 트레멜리무맙(Tremelimumab)인 방법.
14. 제1항에 있어서, 상기 대상체가 비호지킨 림프종(NHL), 투명 세포 신장 세포 암종(ccRCC), 흑색종, 육종, 백혈병 또는 방광, 결장, 뇌, 유방, 두경부, 자궁내막, 폐, 난소, 췌장 또는 전립선의 암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 신생물을 앓고 있는 방법.
15. 제14항에 있어서, 상기 신생물이 전이성인 방법.
16. 제1항에 있어서, 상기 대상체가 검출가능한 신생물을 갖지 않지만, 질병 재발 위험이 높은 방법.
17. 제1항에 있어서, 상기 대상체가 자가 조혈 줄기 세포 이식(AHSCT)을 이전에 겪은 적이 있는 방법.
18. 제1항에 있어서, 상기 체크포인트 억제제의 투여가 상기 신생물 백신의 투여의 개시 이전에 개시되는 방법.
19. 제1항에 있어서, 상기 체크포인트 억제제의 투여가 상기 신생물 백신의 투여의 개시 이후에 개시되는 방법.
20. 제1항에 있어서, 상기 체크포인트 억제제의 투여가 상기 신생물 백신의 투여의 개시와 동시에 개시되는 방법.

Description

신생항원 백신과의 병용 요법{COMBINATION THERAPY WITH NEOANTIGEN VACCINE} 관련 출원 및 참조에 의한 포함 본 출원은 2013년 12월 20일에 출원된 미국 가출원 제61/919,576호 및 2014년 4월 7일에 출원된 제61/976,274호의 이익 및 그에 대한 우선권을 주장한다. 전술한 출원, 및 상기 출원에 또는 상기 출원의 절차 중에 인용된 모든 문헌("출원 인용 문헌") 및 상기 출원 인용 문헌에 인용되거나 참조된 모든 문헌, 및 본원에서 인용되거나 참조된 모든 문헌("본원 인용 문헌") 및 본원 인용 문헌에 인용되거나 참조된 모든 문헌은, 본원에 언급되거나 본원에 참고로 포함된 임의의 문헌에 언급된 임의의 제품에 대한 임의의 제조사의 지침서, 설명서, 제품 명세서 및 제품 시이트(sheet)와 함께, 본원에 참고로 포함되어 있으며, 그리고 본 발명의 실시에 사용될 수 있다. 더욱 구체적으로, 모든 참조된 문헌은 마치 각각의 개별 문헌을 참고로 포함하는 것으로 특정적으로 그리고 개별적으로 나타내는 것과 동일한 정도로 참고로 포함된다. 기술분야 본 발명은 복수의 신생물/종양 특이적 신생항원 및 적어도 하나의 체크포인트 억제제를 포함하는 신생물 백신을 대상체에게 투여함에 의한 신생물, 더욱 특히 종양의 치료를 위한 방법에 관한 것이다. 연방 정부 후원 설명 본 발명은 NIH/NCI에 의해 지급된 R01 CA155010-03 하에 정부 지원으로 수행되었다. 정부는 본 발명에 소정의 권리를 갖는다. 대략 160만 명의 미국인들이 매년 신생물이 있는 것으로 진단받고, 2013년에 미국에서 대략 580,000명의 사람들이 상기 질병으로 인해 사망한 것으로 예상된다. 과거 수십 년에 걸쳐, 신생물의 검출, 진단 및 치료에 상당한 개선이 있었으며, 이는 많은 유형의 신생물에 대한 생존율을 상당히 증가시켰다. 그러나 신생물이 있는 것으로 진단받은 사람들 중 오직 약 60%만이 치료의 개시 5년 후에 여전히 살아 있으며, 이로써, 신생물은 미국에서 사망의 두 번째의 주된 원인이 된다. 현재, 제거 기술(예를 들어, 수술적 절차, 냉동/열 처리, 초음파, 고주파 및 방사선) 및 화학적 기술(예를 들어, 약제학적 작용제, 세포독성/화학치료제, 모노클로널 항체 및 그들의 다양한 조합)을 포함하는 수많은 상이한 기존의 암 치료법이 존재한다. 불행히도, 그러한 치료법은 빈번하게 심각한 위험, 독성 부작용 및 매우 높은 비용 및 불확실한 효능과 관련이 있다. 환자 자신의 면역계를 사용하여 암 세포를 표적화하려는 암 치료법(예를 들어, 암 백신)에 관심이 증가하고 있는데, 그 이유는, 그러한 치료법이 본원에 기술된 단점의 일부를 완화/제거할 수 있기 때문이다. 암 백신은 전형적으로 종양 항원 및 면역자극 분자(예를 들어, 사이토카인 또는 TLR 리간드)로 이루어져 있으며, 그들은 함께 작용하여, 종양 세포를 표적화하고 그를 파괴하는 항원-특이적 세포독성 T 세포를 유도한다. 현재의 암 백신은 전형적으로 공유된 종양 항원을 함유하며, 이는 많은 개체에서 관찰되는 종양에서 선택적으로 발현되거나 과-발현되는 고유 단백질(즉, - 개체 내의 모든 정상 세포의 DNA에 의해 인코딩되는 단백질)이다. 그러한 공유된 종양 항원이 특정 유형의 종양을 확인하는데 유용하지만, 그들은 특정 종양 유형에 대해 T-세포 반응을 표적화하기 위한 면역원으로서 이상적이지 않은데, 그 이유는 그들이 자기-관용의 면역 약화 효과를 겪기 때문이다. 종양-특이적 및 환자-특이적 신생항원을 함유하는 백신은 공유된 종양 항원을 함유하는 백신의 단점 중 일부를 극복할 수 있다. 특히 암의 치료에서, 바람직한 치료 결과를 달성하기 위한 병용 요법이 본 출원에 설명된다. 본 출원에서 임의의 문헌의 인용 또는 확인은 그러한 문헌이 본 발명에 대한 선행 기술로서 이용가능하다는 인정이 아니다. 요약 본 발명은 대상체에서의 신생물의 치료 또는 억제를 위한 하나 이상의 다른 작용제, 예를 들어, 하나 이상의 체크포인트 차단 억제제와 병용하여 투여되는 신생물 백신 또는 면역원성 조성물에 관한 것이다. 일 양태에서, 본 발명은 (a) 신생물 백신 또는 면역원성 조성물; 및 (b) 적어도 하나의 체크포인트 억제제를 신생물의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있는 신생물의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서의 신생물의 치료 또는 예방 방법을 특징으로 한다. 투여는 연속적으로 또는 순차적으로 또는 실질적으로 동일한 시간에 또는 실질적으로 동시에 이루어질 수 있다. 예를 들어, 신생물 백신 또는 면역원성 조성물의 투여 및 적어도 하나의 체크포인트 억제제의 투여는 대략 동일한 시간에 또는 실질적으로 동시에 이루어질 수 있다. 대안적으로, 신생물 백신 또는 면역원성 조성물의 투여는 하나의 시간 일정, 예를 들어, 1주마다, 2주마다, 3주마다, 1개월마다, 2개월마다, 분기마다(3개월마다), 1년의 1/3마다(4개월마다), 5개월마다, 년 2회(6개월마다), 7개월마다, 8개월마다, 9개월마다, 10개월마다, 11개월마다, 매년 등으로 이루어질 수 있으며, 적어도 하나의 체크포인트 차단 억제제의 투여는 체크포인트 차단 억제제에 전형적인 상이한 일정으로 이루어져, 대상체 또는 환자가 부수적으로 시행되는 2가지 상이한 치료 일정을 갖게 할 수 있으며, 신생물 백신 또는 면역원성 조성물의 투여 및 적어도 하나의 체크포인트 억제제의 투여는 순차적으로 또는 연속적으로 이루어질 수 있다. 신생물 백신 또는 면역원성 조성물은 유리하게는 적어도 4개의 상이한 신생항원을 포함하며(상이한 항원이란, 각 항원이 상이한 신생에피토프를 갖는 것으로 의도됨), 예를 들어, 적어도 4 또는 5 또는 6 또는 7 또는 8 또는 9 또는 10 또는 11 또는 12 또는 13 또는 14 또는 15 또는 16 또는 17 또는 18 또는 19 또는 20 또는 21 또는 22 또는 23 또는 24 또는 25 또는 26 또는 27 또는 28 또는 29 또는 30 또는 31 또는 32 또는 33 또는 34 또는 35 또는 36 또는 37 또는 38 또는 39 또는 40개 이상의 상이한 신생항원이 신생물 백신 또는 면역원성 조성물에 존재할 수 있다. 신생물 백신 또는 면역원성 조성물은 각각이 신생항원의 일부를 함유하는 하위-조성물을 통해 투여될 수 있으며, 하위-조성물은 대상체 또는 환자 상의 상이한 위치에 투여될 수 있으며; 예를 들어, 20가지 상이한 신생항원을 포함하는 조성물은 각각이 20가지의 상이한 신생항원 중 5가지를 함유하는 네(4)개의 하위조성물로 투여될 수 있으며, 네(4)개의 하위조성물은 환자의 배액 림프절에 또는 그 근처에, 예를 들어, 팔 및 다리 각각(예를 들어, 환자의 각 측의 허벅지 또는 상부 허벅지 또는 엉덩이 가까이 또는 등 아래쪽)에 각각의 하위조성물을 전달하기 위한 시도로, 환자 또는 대상체의 배액 림프절에 또는 그 근처에 각 하위조성물을 전달하기 위한 시도로 투여될 수 있다. 물론, 위치의 수 및 그에 따라 하위조성물의 수는 달라질 수 있으며, 예를 들어, 숙련자는 비장에서의 또는 그 근처에서의 투여를 고려하여, 5번째 투여점을 가질 수 있으며, 숙련자는 오직 1개, 2개 또는 3개가 사용되도록 위치를 달라지게 할 수 있다(예를 들어, 각 팔과 한 다리, 각 다리와 한 팔, 팔 사용하지 않고 각 다리 또는 오직 양팔만). 전술된 다양한 간격으로 투여되는 백신 또는 면역원성 조성물은 상이한 제형일 수 있으며, 단일의 투여 동안 대상체 또는 환자에서 상이한 위치에 투여되는 하위조성물은 상이한 조성물일 수 있다. 예를 들어, 처음의 투여는 전체 항원 백신 또는 면역원성 조성물의 투여일 수 있으며, 다음의 또는 이후의 투여는 생체내에서 항원(들)의 발현을 갖는 벡터(예를 들어, 바이러스 벡터 또는 플라스미드)의 투여일 수 있다. 마찬가지로, 환자 또는 대상체에서 상이한 위치로의 상이한 하위조성물의 투여에서, 하위조성물의 일부는 전체 항원을 포함할 수 있으며, 하위조성물의 일부는 생체내에서 항원(들)의 발현을 갖는 벡터(예를 들어, 바이러스 벡터 또는 플라스미드)를 포함할 수 있다. 그리고 일부 조성물 및 하위조성물은 생체내에서 항원(들)의 발현을 갖는 벡터(들)(예를 들어, 바이러스 벡터 또는 플라스미드) 및 전체 항원 둘 모두를 포함할 수 있다. 생체내에서 항원(들)의 발현을 갖는 일부 벡터(예를 들어, 폭스바이러스)는 면역자극 또는 보조 효과를 가질 수 있으며, 이에 따라, 그러한 벡터를 함유하는 조성물 또는 하위조성물은 자기-보조일 수 있다. 또한, 항원이 면역계에 제시되는 방법의 성질을 변화시킴으로써, 투여는 면역계를 "프라임"시킨 다음, "부스트"시킬 수 있다. 그리고 이러한 문맥에서, "백신"의 언급이 있는 경우, 본 발명이 면역원성 조성물을 이해하는 것으로 의도되며, 환자 또는 대상체의 언급이 있는 경우, 그러한 개체가 본원에 개시된 치료, 투여, 조성물 및 일반적으로 대상 발명을 필요로 하는 환자 또는 대상체인 것으로 의도된다. 일 실시형태에 있어서, 신생물 백신 또는 면역원성 조성물은 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개 또는 적어도 5개의 신생항원 펩티드를 포함한다. 다른 실시형태에 있어서, 신생항원 펩티드는 약 5 내지 약 50개 아미노산 길이 범위이다. 다른 관련 실시형태에 있어서, 신생항원 펩티드는 약 15 내지 약 35개 아미노산 길이의 범위이다. 전형적으로, 길이는 약 15 또는 20개 초과의 아미노산, 예를 들어, 15 내지 50개 또는 약 75개의 아미노산이다. 일 실시형태에 있어서, 신생물 백신 또는 면역원성 조성물은 pH 조절제 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함한다. 일 실시형태에 있어서, 상기 방법은 면역조절제 또는 애쥬번트의 투여를 추가로 포함한다(그에 따라, 백신 또는 면역원성 조성물은 면역조절제 또는 애쥬번트를 포함할 수 있다). 다른 관련 실시형태에 있어서, 면역조절제 또는 애쥬번트는 폴리-ICLC, 1018 ISS, 알루미늄 염, 암플리박스(Amplivax), AS15, BCG, CP-870,893, CpG7909, CyaA, dSLIM, GM-