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KR-20260061443-A - 다단 바이러스 여과

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Abstract

본원 개시내용은 다중 단계 바이러스 여과를 위한 방법 및 시스템에 관한 것이며, 여기서 제1 바이러스 필터는 후속 바이러스 필터보다 더 큰 여과 면적을 가짐으로써 단일 단 여과보다 더 높은 바이러스 포집 신뢰성 및 개선된 여과 공정 생산성을 가능하게 한다.

Inventors

  • 기글리아 살바토레

Assignees

  • 이엠디 밀리포어 코포레이션

Dates

Publication Date
20260506
Application Date
20240812
Priority Date
20230907

Claims (14)

  1. 여과 방법이며, 바이러스로 오염된 액체의 스트림을 제1 단 필터를 통해 공급하고; 제1 단 필터 후에 액체를 제2 단 필터를 통해 공급하는 것 을 포함하고, 제1 단 필터의 면적 대 제2 단 필터의 면적의 비가 약 3:1 이상인 방법.
  2. 제1항에 있어서, 4 초과의 LRV를 달성하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, LRV가 5 내지 9의 범위 내에 있는 것인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 단 필터를 약 1 내지 약 20 LMH로 이루어진 범위로부터 선택된 플럭스로 작동시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 비가 약 3:1 내지 약 50:1로부터 선택된 범위로부터 선택되는 것인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 단 필터를 약 3 내지 약 1000 LMH로 이루어진 범위로부터 선택된 플럭스에서 작동시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 단 필터를 제1 단 필터에 대한 작동 플럭스보다 3 내지 50배 더 높은 플럭스에서 작동시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 단 필터에 대해 약 20 psi의 압력에 도달하고 이를 유지하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 단 필터의 면적이 0.22, 0.51 및 1.53 m 2 로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 단 필터의 면적이 0.017 m 2 또는 0.07 m 2 인 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 단 필터의 기공 크기와 제2 단 필터의 기공 크기가 동일한 것인 방법.
  12. 적어도 두 개의 필터를 포함하는 여과 트레인을 포함하는, 바이러스 여과를 위한 시스템이며, 여기서 두 개의 필터는 제1 단 필터 및 제2 단 필터를 포함하고, 제2 단 필터의 면적에 대한 제1 단 필터의 면적의 비율은 제2 단 필터의 면적에 대해 약 3 내지 약 50으로 이루어진 범위로부터 선택되는 것인 시스템.
  13. 제12항에 있어서, 제1 단 필터의 면적이 0.22, 0.51 및 1.53 m 2 로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 시스템.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 제2 단 필터의 면적이 0.017 m 2 또는 0.07 m 2 인 시스템.

Description

다단 바이러스 여과 관련 출원에 대한 상호-참조 본 출원은 2023년 9월 7일에 출원된 U.S. 특허 가출원 제63/581,076호의 우선권의 이익을 주장하며, 상기 가출원의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다. 관련 분야 본원에 설명된 실시양태는 다단 직렬 바이러스 여과를 위한 방법 및 시스템에 관한 것이다. 더 구체적으로, 일부 실시양태는 직렬로 작동되는 적어도 두 개의 바이러스 필터를 사용하는 다단 바이러스 여과를 위한 방법 및 시스템에 관한 것이며, 여기서 제1 단에서 사용되는 바이러스 필터는 제2 바이러스 필터보다 더 큰 여과 면적을 갖는다. 치료용 단백질 제조업체는 제품 오염의 위험을 감소시키고 규제 요건을 충족하기 위해 바이러스 여과막 (바이러스 필터라고도 지칭됨)을 사용한다. 바이러스는 혈장-유래 제품을 제조하는 데 사용되는 인간 혈장과 같은 오염된 원료를 통해, 또는 세포-유래 제품의 제조에 사용되는 오염된 세포주 및 세포 배양 배지를 통해 제조 공정에 유입된다. 제품 안전성을 보장하기 위해, 원료의 철저한 관리 및 제품 및 제품 중간체 풀(pool)의 시험과 함께, 바이러스 제거 단계가 제조 공정에 명시적으로 포함되어야 한다. 전체 바이러스 제거 전략의 일부로서, 바이러스 필터는 다른 통상적인 물리적 제거 기술, 예컨대 크로마토그래피, 또는 불활성화 방법, 예컨대 낮은 pH 처리, 용매-세제 처리, 또는 온도 처리를 보완하는 역할을 하는 크기-기반 제거 메커니즘을 제공한다. 현재, 바이러스 필터는 가장 통상적으로는 단일 단 작업으로서 작동되어, 단순하고 편리한 공정 구성을 초래한다. 그러나, 일부 작동 조건 범위에서는, 단일 단 바이러스 여과가 사용되는 경우 바이러스 포집 성능이 저하될 수 있다. 예를 들어, 약 20-100 L/m2h (LMH) 미만의 낮은 플럭스에서 작동 시, 필터의 바이러스 로그 감소 값 (LRV)은 플럭스가 감소함에 따라 함께 감소하는데, 이는 바이러스가 필터를 통과할 위험이 증가함을 의미한다. 연속식 생물공정에서, 바이러스가 필터를 통과할 위험을 최소화하기 위해 필터를 교체해야 하기 전까지 더 오랜 기간 동안 필터를 작동시킬 수 있도록 하기 위해, 바이러스 필터는 종종 낮은 플럭스에서 작동된다. 상기 이유로 인해, 낮은 플럭스에서의 작동은 권장되지 않는다. 낮은 플럭스 작동과 관련된 바이러스 통과 위험을 피하기 위해, 바이러스 필터는 연속식 생물공정 대신 회분식 모드로 높은 플럭스에서 작동될 수 있지만, 이 경우 바이러스 필터의 직전 및 직후 공정 단계의 연속식 작동을 감당하기 위해 서지(surge) 탱크가 요구된다. 그러나, 전체 연속식 공정에서 바이러스 여과 단계를 회분식으로 작동시키면 비용이 추가되고 회분식 생물공정과 비교하여 연속식 생물공정이 갖는 전반적인 이점이 감소된다. 낮은 플럭스에서 바이러스 통과가 증가하는 것을 극복하기 위한 또 다른 방법은 제1 단 필터와 직렬로 연결된 제2 단 바이러스 필터를 추가하는 것이다. 제2 단 필터는 바이러스 통과 위험을 완화하기 위해 제1 단 필터를 통과했을 수 있는 바이러스를 포획할 것이다. 일반적으로, 제1 단 필터의 크기와 제2 단 필터의 크기는 유사하여 1:1의 비를 갖지만, 최대 2:1의 비를 사용하는 것도 고려될 수 있다. 제2 단 필터를 추가하면 바이러스 통과 위험이 낮아지지만, 상기 추가로 인해 요구되는 바이러스 필터의 개수가 증가하여 비용이 1.5-2배 증가한다. 또한 유동 저항이 추가되어, 일정 유량에서의 작동 시 관련 기술분야에서 여과 트레인이라고도 지칭되는 다단 전체에 걸쳐 압력 손실이 초래되거나 일정 입구 압력에서의 작동 시 더 낮은 플럭스가 요구된다. 낮은 플럭스에서 작동되거나 낮은 압력으로 인한 유동 정지와 같은 공정 중단을 경험하는 바이러스 필터를 통한 바이러스 통과 위험의 증가 없는, 하나 초과의 바이러스 필터를 사용하는 다단 바이러스 여과를 위한 방법 및 시스템은 관련 기술분야의 진보를 의미한다. 요약 선행 기술의 단점은 본원에 설명된 실시양태에 의해 극복된다. 일부 실시양태는 바이러스로 오염된 액체의 스트림을 제1 단 필터를 통해 공급하고; 제1 단 필터 후에 액체를 제2 단 필터를 통해 공급하는 것을 포함하는 여과 방법을 포함하며, 여기서 제1 단 필터의 면적 대 제2 단 필터의 면적의 비는 약 3:1 이상이다. 일부 실시양태에서, 방법은 4 초과의 LRV를 달성하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, LRV는 5 내지 9의 범위 내에 있다. 일부 실시양태에서, 방법은 제1 단 필터를 약 1 내지 약 20 LMH로 이루어진 범위로부터 선택된 플럭스로 작동시키는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 비는 약 3:1 내지 약 50:1로부터 선택된 범위로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 방법은 제2 단 필터를 약 3 내지 약 1000 LMH로 이루어진 범위로부터 선택된 플럭스에서 작동시키는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 제2 단 필터를 제1 단 필터에 대한 작동 플럭스보다 3 내지 50배 더 높은 플럭스에서 작동시키는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 제2 단 필터에 대해 약 20 psi의 압력에 도달하고 이를 유지하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제1 단 필터의 면적은 0.22, 0.51 및 1.53 m2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제2 단 필터의 면적은 0.017 m2 또는 0.07 m2이다. 일부 실시양태에서, 제1 단 필터의 기공 크기와 제2 단 필터의 기공 크기는 동일하다. 일부 실시양태는 적어도 두 개의 필터를 포함하는 여과 트레인을 포함하는 바이러스 여과를 위한 시스템을 포함하며, 여기서 두 개의 필터는 제1 단 필터 및 제2 단 필터를 포함하고, 제2 단 필터의 면적에 대한 제1 단 필터의 면적의 비율은 제2 단 필터의 면적에 대해 약 3 내지 약 50으로 이루어진 범위로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제1 단 필터의 면적은 0.22, 0.51 및 1.53 m2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제2 단 필터의 면적은 0.017 m2 또는 0.07 m2이다. 도 1은 바이리졸브(Viresolve)® 프로(Pro) 필터 막에 대해 바이러스 (MVM) LRV와 막 플럭스 사이의 관계를 나타내는 그래프이다. LRV는 막이 약 35% 막힌 시점에서 측정되었다. 도 2a 및 도 2b는 "단 1"로 표시된 바이리졸브® 프로 모두스(Modus) 1.3 필터 장치 (유효 여과 면적 0.22 m2) 및 "단 2"로 표시된 바이리졸브® 프로 모두스 1.1 필터 장치 (유효 여과 면적 0.017 m2)에서의 막간 차압(transmembrane pressure) (psi)을 나타내는 그래프이다. 도 2a는 바이리졸브® 프로 모두스 1.1 필터 장치 및 바이리졸브® 프로 모두스 1.3 필터 장치에 대한 여과 시간 대비 막간 차압을 개별적으로 도시한다. 도 2b는 바이리졸브® 프로 모두스 1.1 필터 장치 및 바이리졸브® 프로 모두스 1.3 필터 장치에 대한 필터 면적당 여과 부피 대비 막간 차압을 도시한다. 도 3a 및 3b는 제1 단 필터 (단 1)의 일부 실시양태, 이 경우 바이리졸브® 프로 모두스 1.3 필터 장치 (유효 여과 면적 0.22 m2), 및 여과 트레인의 일부 실시양태에 대한 바이러스 Phi-X 174 및 마우스 미세 바이러스(Minute virus of mice)의 LRV를 나타내는 그래프이다. 첨부된 도면은 본원 개시내용의 일부 실시양태를 도시하므로 그 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안 되는데, 왜냐하면 발명은 다른 동등하게 효과적인 실시양태를 허용할 수 있기 때문이다. 임의의 실시양태의 요소 및 특징은 추가의 서술 없이 다른 실시양태에서 발견될 수 있으며, 가능한 경우 도면들에 공통되는 대응 요소를 나타내기 위해 동일한 참조 번호가 사용되었다는 점이 이해되어야 한다. 본원에서 설명된 일부 실시양태는 다단 바이러스 여과를 포함한다. 일부 실시양태에서 바이러스 여과에 사용되는 시스템은 직렬로 사용되는 두 개의 바이러스 필터를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제2 단의 바이러스 필터의 필터 면적은 제1 단 바이러스 필터의 면적보다 훨씬 더 작다. 일부 실시양태에서, 제2 단의 바이러스 필터의 면적은 제1 단의 바이러스 필터의 면적보다 3배 이상 더 작다. 일부 실시양태에서, 여과 트레인을 통과하는 유량이 일정한 경우, 제1 단 필터와 비교하여 제2 단 필터를 통과하는 플럭스는 제2 단의 바이러스 필터에 대한 제1 단의 바이러스 필터의 면적비에 비례할 것이다. 일부 실시양태에서, 제2 단 필터의 바이러스 LRV는 제1 단 필터의 LRV에 가산적이며, 제2 단 필터는 제1 단 필터와 비교하여 더 높은 플럭스에서 작동되기 때문에 바이러스 통과 위험이 더 낮을 것이다. 일부 실시양태에서, 제1 단 필터가 1 내지 20 LMH 범위의 낮은 플럭스에서 작동되는 경우, 제2 단 필터는 더 높은 플럭스에서 작동된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 제2 단 필터는 제1 단 필터에 대한 플럭스보다 약 3-50배 더 높은 플럭스에서 작동된다. 일부 실시양태에서, 제2 단 필터는 제1 단 필터의 플럭스보다 3-50배 더 높은 범위 내의 플럭스에서 작동된다. 일부 실시양태에서, 제2 단 필터는 제1 단 필터의 플럭스보다 3-7, 5-9, 7-11, 9-13, 11-15, 13-17, 15-19, 17-21, 19-23, 21-25, 23-27, 25-29, 27-31, 29-33, 31-35, 33-37, 35-39, 37-41, 39-43, 41-45, 43-47, 45-49, 47-51배 더 높은 플럭스로 이루어진 군으로부터 선택된 범위 내의 플럭스에서 작동된다. 일부 실시양태에서, 제2 단 필터는 제1 단 필터의 플럭스보다 약 3배 더 높은 플럭스에서 작동된다. 일부 실시양태에서, 제2 단 필터는 제1 단 필터의 플럭스보다 약 4배 더 높은 플럭스에서 작동된다. 일부 실시양태에서, 제2 단 필터는 제1 단 필터의 플럭스보다 약 5배 더 높은 플럭스에서 작동된다. 일부 실시양태에서, 제