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KR-20260061445-A - 전기 자극에 대한 피질 반응의 추적에 의한 발작 예측

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Abstract

본 개시는 개인의 발작 개시의 가능성을 예측하는 방법 및 시스템을 제공한다. 구체적으로, 본 개시는 하나 이상의 전극들이 부착된 두개내 임플란트 및 뇌 영역들에 능동적 교란 패턴들을 전달하는 관련 방법에 관한 것으로, 방법은: 두개내 임플란트를 통해 뇌에 전기 자극을 전송하는 동작 - 전기 자극은 자극 패턴에 따라 전송됨 -, 전기 자극에 대응한 뇌로부터의 출력을 측정하는 동작, 출력을 예측 모델에 입력하는 동작 및 예측 모델을 통해 발작의 가능성을 나타내는 출력들을 검출하는 동작을 포함한다. 두개내 임플란트 및 관련 방법은 발작의 높은 가능성을 나타내는 출력을 검출함에 기초하여, 뇌 접촉 전극들을 통해, 발작이 발생하는 것을 방지하기 위한 예방적 치료를 뇌에 더 적용할 수 있다.

Inventors

  • 라이우, 페트롤라
  • 리처드슨, 마크 피.
  • 윈스턴, 조엘 에스.

Assignees

  • 킹즈 컬리지 런던

Dates

Publication Date
20260506
Application Date
20240923
Priority Date
20231002

Claims (20)

  1. 두개내 임플란트 가능한(intracranially-implantable) 전자 장치로서, 하나 이상의 프로세서들 및 하나 이상의 뇌 접촉 전극들(brain-contacting electrodes)을 가지는 전자 회로를 포함하고, 상기 전자 회로는 사용 시: 뇌에 전기 자극을 전송하고 - 상기 전기 자극은 자극 패턴에 따라 전송됨 -; 상기 전기 자극에 대응한 뇌로부터의 출력을 측정하고; 상기 출력을 예측 모델에 입력하고; 상기 예측 모델을 통해 발작의 가능성을 나타내는 출력들을 검출 하도록 구성되는 전자 장치.
  2. 제1항에 있어서, 상기 하나 이상의 프로세서들은 사용 시: 발작의 높은 가능성(high likelihood of seizure)을 나타내는 출력을 검출함에 기초하여, 상기 뇌 접촉 전극들을 통해, 발작이 발생하는 것을 방지하기 위한 예방적 치료(prophylactic treatment)를 뇌에 적용 하도록 더 구성(arrange)되는, 전자 장치.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 예측 모델은 상기 자극 패턴 내의 후기 전기 자극들에 대응하여 측정된 출력들에 더 큰 예측 가중 인자(predictive weighting factor)를 적용하는, 전자 장치.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 뇌에 대한 전기 자극의 적용과 상기 뇌로부터의 상기 출력의 측정 사이에 제1 미리 정해진 지연(predetermined delay)이 있는, 전자 장치.
  5. 제4항에 있어서, 상기 제1 미리 정해진 지연은 적어도 1초이며, 더 바람직하게는 적어도 4초인, 전자 장치.
  6. 발작 개시(seizure onset)의 가능성을 예측하는 방법에 있어서, 두개내 임플란트(intracranial implant)를 통해 뇌에 전기 자극을 전송하는 동작 - 상기 전기 자극은 자극 패턴에 따라 전송됨 -; 상기 전기 자극에 대응한 상기 뇌로부터의 출력을 측정하는 동작; 상기 출력을 예측 모델(forecasting model)에 입력하는 동작; 및 상기 예측 모델을 통해 발작의 높은 가능성을 나타내는 출력들을 검출하는 동작 을 포함하는, 방법.
  7. 제6항에 있어서, 발작의 높은 가능성을 나타내는 출력을 검출함에 기초하여, 상기 뇌 접촉 전극들을 통해 발작이 발생하는 것을 방지하기 위한 예방적 치료를 뇌에 적용하는 동작 을 더 포함하는, 방법.
  8. 제6항에 있어서, 발작의 높은 가능성을 나타내는 출력들은 임계값을 초과하는 출력들인, 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 임계값은 그리드 검색(grid search) 또는 다른 적합한 방법을 사용하여 계산되고 설정되고, 상기 임계값이 초과되는 경우 다음 시간 기간(time-period)에 발작이 발생할 것임을 나타내는 알람이 시작되는 방법.
  10. 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 발작 예측의 성능은 (i) 경고에 소요된 시간(time spent in warning), (ii) 확률적 개선(improvement over chance), 및/또는 (iii) 브라이어 스킬 점수(Brier Skill Score) 중 하나 이상을 사용하여 평가되는, 방법.
  11. 제6항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 뇌에 대한 전기 자극의 적용과 상기 뇌로부터의 상기 출력의 측정 사이에 제1 미리 정해진 지연이 있는, 방법.
  12. 제6항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 자극 패턴은 제2 미리 정해진 지연으로 분리된 둘 이상의 전기 자극들로 구성되는, 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 제2 미리 정해진 지연은 적어도 3초이며, 더 바람직하게는 적어도 5초인, 방법.
  14. 제6항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 예측 모델은 리브-원-서브젝트-아웃(leave-one-subject-out) 교차 검증을 갖는 로지스틱 회귀 모델(Logistic Regression model)을 포함하는, 방법.
  15. 제6항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 예측 모델은 상기 뇌로부터의 출력에서 발작 전(pre-ictal), 발작 간(inter-ictal) 및 발작 후(post-ictal) 특징들을 라벨링하는 특징 라벨링 모델(feature labelling model)을 더 포함하는, 방법.
  16. 제6항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 전기 자극에 대응한 상기 뇌로부터의 상기 출력 신호를 전처리하는 동작 을 더 포함하는, 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 전처리하는 동작은 (i) 대역 통과 필터링(bandpass filtering), (ii) 대역 저지 필터링(bandstop filtering), (iii) 버터워스 필터링(butterworth filtering), (iii) 시뮬레이션 아티팩트 제거(removing simulation artifacts), (iv) 다운샘플링(downsampling) 및/또는 (v) 평균으로의 재참조(re-referencing to the average) 중 하나 이상을 포함하는, 방법.
  18. 제6항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 발작의 높은 가능성(high likelihood of seizure)을 나타내는 출력들을 검출하기 위해 특징 추출(feature extraction)이 사용되며, 상기 특징 추출은 (i) 분산(variance), (ii) 자기상관(autocorrelation), (iii) 분산의 누적 평균(cumulative average of variance) 및/또는 (iv) 자기상관의 누적 평균(cumulative average of autocorrelation) 중 하나 이상의 매개변수들을 포함하는, 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 분산은 하기의 방정식을 사용하여 정량화되고, 상기 N은 신호 x의 샘플 수인, 방법.
  20. 제18항에 있어서, 상기 자기상관은 하기의 방정식을 사용하여 정량화되고, 상기 N은 신호 x의 샘플 수이고, λ는 지연(lag)인, 방법.

Description

전기 자극에 대한 피질 반응의 추적에 의한 발작 예측 본 개시는 일반적으로 간질 발작을 예측하고 그 영향을 완화하기 위한 방법 및 시스템에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 개시는 전기 자극에 대한 피질 반응을 추적함으로써 간질 발작들을 예측하기 위한 방법 및 시스템과, 발작이 시작되는 것을 방지하기 위해 뇌에 고주파 전기 자극을 제공하기 위한 방법 및 시스템과 함께 관련된다. 본 개시의 실시예들은 잠재적인 발작 위험에 대한 보다 정확한 연속적인 추정을 제공하는 것을 목적으로 하며, 이러한 추정 결과는 발작의 발생을 방지하기 위한 뇌에 대한 예방적 치료나, 발작 발생 이후의 향상된 간질 발작 증상 완화와 함께 이용될 수 있다. 전 세계적으로 약 6 천 5 백만 명의 사람들이 간질을 앓고 있으며, 매년 500 만 건의 새로운 사례들이 진단되어 가장 흔한 신경계 질환들 중 하나가 되었다[Milligan_2021, WHO_2023]. 간질의 주요 특징은 재발성 발작(recurrent seizure)들의 발생이고, 1 차 치료법은 항간질제(AEDs, antiepileptic drugs)의 투여이다. AEDs는 약 3 분의 2의 사람들의 발작을 조절할 수 있지만, 나머지 3 분의 1 은 삶의 상당한 부담을 야기하는 통제되지 않은 발작으로 고통받는다[Chen_2018]. 다가오는 발작들의 발생을 예측하는 능력은 안전성을 향상시키고 예방적 치료의 적용을 가능하게 하는 발작 경보 시스템을 제공함으로써 간질을 앓는 사람들의 삶의 질을 크게 향상시킬 수 있다. 두개내 전기뇌파(iEEG, intracranial electroencephalography), 두피 EEG(scalp electroencephalography), 심박수, 전기피부 활동(electrodermal activity) 및 가속도계 측정값과 같은 연속 생체신호들을 분석한 여러 연구들은 발작들이 우연 수준 이상으로 예측될 수 있음을 입증하였다[Cook_2013, Karoly_2017, Baud_2018, Kuhlman_2018, Meisel_2020, Maturana_2020, Proix_2021, Stirling_2021, Brinkmann_2023]. 발작 예측에 있어 가장 성공적인 접근법들은 이식형 장치들(implantable devices)로부터 수집된 장기간 수동적으로 수집된 iEEG를 분석하고 다양한 시간 범위들(time horizons)에서 발작 위험 예측들(seizure-risk forecasts)을 수행하였다[Cook_2013, Karoly_2017, Baud_2018, Kuhlman_2018, Maturana_2020, Proix_2021]. 나아가, 발작의 예측 불가능성은 간질을 앓는 사람들의 삶에서 중대한 부담이다. 따라서, 본 개시의 실시예들의 하나의 목적은 발작들이 예측될 수 있는 방법 및 시스템을 제공하는 것이다. 상기와 같은 문제를 해결하기 위해, 본 개시의 실시예들은 두개내 전극들을 통해 피질을 자극하고, iEEG로부터 피질 반응을 측정함으로써 발작들이 예측될 수 있는 방법 및 시스템을 제공한다. 이 점에서, 개별 대상자의 시간 가변적 발작 위험(time-varying seizure-risk)을 뒷받침하는 기전은 정확히 알려지지 않았으나, 이는 시간 가변적 피질 흥분성(time-varying cortical excitability)과 관련이 있는 것으로 여겨진다. 따라서, 피질 흥분성을 보다 직접적으로 측정하고 추적하는 것은 발작 예측에 관한 가치 있는 정보를 제공할 것이다. 피질의 능동적 교란 및 그 반응의 측정은 피질 흥분성(cortical excitability)을 추적하기 위한 보다 직접적인 방법을 제공할 것이다. 뇌의 수동적 관찰이 일부 통찰(insights)을 제공할 수 있더라도, 피질의 반복적인 능동적 교란(active perturbation) 및 피질 반응(cortical response)의 측정은 시간 가변적 피질 흥분성에 관한 보다 직접적인 정보를 제공할 수 있다. 본 개시는 인간 대상자의 전기 자극에 대한 피질 반응을 추적함으로써 간질 발작들을 예측하기 위한 방법 및 시스템을 제공한다. 또한, 예측 시스템은 발작이 처음부터 시작되는 것을 방지하기 위해 뇌에 고주파 전기 자극을 제공하기 위한 방법 및 시스템과 결합되어 함께 사용될 수 있다. 상기 방법 및 시스템은 여러 요소들로 구성된다. (1) 두개내 이식형 전자 장치. (2) 상기 장치에 연결된 두개내 전극으로서, 뇌 표면에 위치하거나 및/또는 뇌 조직에 삽입되며, 미래 발작 개시 가능성에 대한 정보가 가장 잘 획득될 수 있는 뇌 영역을 표적으로 하는 두개내 전극들. (3) 전극들을 통해 저주파(예: 5분마다 2-3회 펄스)로 전기 자극들을 제공하는 이식형 전자 장치 내부의 시스템. (4) 저주파 자극에 대응한 뇌의 반응을 포함하는 iEEG 신호를 수집하고 모니터링하는 이식형 전자 장치 내부의 시스템. (5) 자극에 대응한 뇌의 반응을 포함하는 iEEG 신호를 자동적으로 분석하고, 이 신호로부터 미래 발작 위험과 관련된 특징들을 추출하는 이식형 전자 장치 내부의 시스템. (6) 시간에 따른(moment-to-moment) 미래 발작 위험의 수준을 추정하고, 위험이 임계값을 초과할 때를 검출하는 이식형 전자 장치 내부의 시스템. (7) 임계값이 초과됨에 응답하여 발작들의 시작을 방지하기 위해 발작 개시 구역(seizure onset zone)에 고주파 자극을 제공하는 이식형 전자 장치 내부의 시스템. 현재의 발작 예측 알고리즘들은 iEEG 신호를 통해 뇌를 수동적으로 모니터링하고, 이러한 신호들로부터 정량적 특징들을 계산하고, 이들을 시간 변동 발작 위험을 추정하기 위해 기계 학습 알고리즘들(machine learning algorithms)에 내장한다. 대조적으로, 본 개시의 실시예들은 피질의 능동적 교란(active perturbation)을 활용하고, 자극에 대한 피질 반응을 측정하는 것이 발작 예측에 유용한 정보를 훨씬 많이 포함을 강조한다. 구체적으로, 단일 전기 펄스들이 저주파로 피질에 제공되고, 이러한 자극에 대한 뇌의 반응이 정량적 특징에 의해 측정된다. 그 후, 이러한 특징들은 각 자극에서 발작 위험을 반환하는 기계 학습 알고리즘에 내장된다. 본 개시가 전기 자극을 통한 뇌의 주기적 교란(periodic perturbation)과 iEEG로부터 자극에 대한 피질 반응의 측정을 사용함에 따라; 발작 위험은 수동적 iEEG 신호로부터 계산된 특징들로부터가 아니라, iEEG 신호에 반영된 전기 자극에 대한 뇌의 반응으로부터 추정된다. 수동적 모니터링과 비교할 때 본 개시의 한 가지 이점은 자극에 대한 반응으로부터 발작 위험을 측정하는 것이 iEEG 신호의 수동적 관찰로부터 발작 위험을 측정하는 것보다 더 정보가 풍부하다는 것이다. 이는 잠재적 발작 위험(potential seizure risk)의 더욱 정확한 모니터링뿐만 아니라 발작 위험 검출의 속도 증가를 가능하게 한다. 간질 치료를 위해 일반적으로 사용되는 세 가지 방법들은 심부 뇌 자극(deep brain stimulation) 또는 피질 자극(cortical stimulation) 시스템들(장치에 의해 전기 펄스들이 생성되는 시스템들), 전통적인 약물 치료(conventional drug treatment) 및 전통적인 수술(conventional surgery)을 포함한다. 하나의 기존 시스템인 NeuroPace RNS 시스템은 뇌를 표적으로 하는 전극들을 갖는 두개내 이식형 장치(intracranially-implanted device)로 구성되고; 장치는 가능한 발작 개시(seizure onset)을 감지하기 위해 뇌 신호들을 수동적으로 모니터링하고, 가능한 발작 개시의 감지에 따라 전기 자극을 제공한다. NeuroPace RNS 시스템에 대한 본 개시의 실시예들의 이점은 우리의 방법 및 시스템이 미래 발작 위험의 예측에 응답하여 치료할 것이고, 발작들이 시작하는 것을 방지할 것이라는 점이고; 반면 NeuroPace RNS는 단순히 발작이 이미 시작되었음을 감지하고 발작의 지속시간을 감소시키기 위해 치료할 뿐이다. 전통적인 약물 치료에 대한 본 개시의 실시예들의 이점은 그러한 치료가 환자들의 3 분의 1에서 실패하므로, 우리의 구성(arrangement)이 이 그룹에 대한 대안을 제공한다는 점이다. 간질에 대한 전통적인 수술(즉, 발작들이 시작되는 뇌의 부분을 제거하는 것)에 대한 본 개시의 실시예들의 이점은 그러한 수술이 위험 때문에 매우 소수의 경우들에만 가능하다는 점이다. 두개내 장치 및 전극들의 삽입은 훨씬 적은 위험을 포함한다. 본 개시의 제1 측면은 두개내 이식 가능한(intracranially-implantable) 전자 장치에 관한 것으로: 하나 이상의 프로세서들 및 하나 이상의 뇌 접촉 전극들(brain-contacting electrodes)을 갖는 전자 회로를 포함하고, 전자 회로는 사용 시: 뇌에 전기 자극을 전송하고, 전기 자극은 자극 패턴에 따라 전송되고; 전기 자극에 대응하여 뇌로부터 출력을 측정하고; 출력을 예측 모델(forecasting model)에 입력하고; 예측 모델을 통해 발작의 높은 가능성을 나타내는 출력을 검출하도록 구성된다. 하나 이상의 프로세서는: 발작의 높은 가능성(high likelihood of Seizure)을 나타내는 출력을 검출함에 기초하여, 뇌 접촉 전극들을 통해, 발작이 발생하는 것을 방지하기 예방적 치료를 뇌에 적용하도록 더 구성될 수 있다. 예측 모델은 자극 패턴 내의 후기 전기 자극들에 대응하여 측정된 출력들에 더 큰 예측 가중 인자(predictive weighting factor)를 적용할 수 있다. 뇌에 대한 전기 자극의 적용과 뇌로부터의 출력 측정 사이에 제1 미리 정해진 지연(predetermined delay)이 있을 수 있다. 제1 미리 정해진 지연(predetermined delay)은 적어도 1초일 수 있고, 더 바람직하게는 적어도 4초일 수 있다. 본 개시의 제2 측면은 발작 개시의 가능성을 예측하는 방법에 관한 것으로, 방법은: 두개내 임플란트(in