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KR-20260061454-A - 항균 조성물 및 항균 약물

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Abstract

항균 조성물 및 항균 약물을 개시하며, 상기 항균 조성물은 세팔로스포린과 지데박탐을 포함하며, 여기서, 세팔로스포린은 세프토비프롤, 세프토비프롤 유도체 중 적어도 하나를 포함하고; 세팔로스포린을 C 20 H 22 N 8 O 6 S 2 로 계산하여, 세팔로스포린과 지데박탐의 질량비는 0.1:1 내지 10:1이다. 세팔로스포린과 지데박탐의 복합 제형을 통하여, 세팔로스포린과 지데박탐 사이에 상호 시너지 효과가 발생하여, 항균 조성물이 우수한 항균 활성을 가지며, 세팔로스포린 또는 지데박탐 단일 약물에 내성이 있는 세균에 대해 양호한 항균 활성을 가진다.

Inventors

  • 후 푸핀
  • 종 이후아
  • 후앙 추안후아
  • 구오 얀
  • 장 용
  • 우 시
  • 장 웨이웨이
  • 한 런루
  • 리 신
  • 라이 바오린

Assignees

  • 선전 차이나 리소시즈 고선 파마슈티컬스 컴퍼니 리미티드

Dates

Publication Date
20260506
Application Date
20240801
Priority Date
20230918

Claims (14)

  1. 항균 조성물 또는 항균 키트로서, 상기 항균 조성물 또는 항균 키트는 세팔로스포린과 지데박탐을 포함하고; 여기서, 상기 세팔로스포린은 세프토비프롤, 세프토비프롤 유도체 중 적어도 하나를 포함하고; 상기 세팔로스포린을 C 20 H 22 N 8 O 6 S 2 를 기준으로 계산하며, 상기 세팔로스포린과 상기 지데박탐의 질량 비는 0.1:1 내지 10:1인 것을 특징으로 하는, 항균 조성물 또는 항균 키트.
  2. 제1항에 있어서, 상기 세팔로스포린을 C 20 H 22 N 8 O 6 S 2 를 기준으로 계산하며, 상기 세팔로스포린과 상기 지데박탐의 질량비가 0.1:1 내지 8:1이고, 바람직하게는 0.1:1 내지 4:1이며, 더 바람직하게는 0.1:1 내지 2.5:1인 것을 특징으로 하는, 항균 조성물 또는 항균 키트.
  3. 제1항에 있어서, 상기 세프토비프롤 유도체는 세프토비프롤 에스테르, 세프토비프롤 에스테르 유도체, 세프토비프롤 염 중 적어도 하나를 포함하고; 바람직하게는, 상기 세프토비프롤 염은 세프토비프롤의 알칼리 금속 염, 염산염, 브롬산염, 아세트산염, 황산염 중 적어도 하나를 포함하고; 바람직하게는, 상기 세프토비프롤의 알칼리 금속 염은 칼륨염 및 나트륨염 중 적어도 하나를 포함하고; 바람직하게는, 상기 세프토비프롤 에스테르 유도체는 세프토비프롤 에스테르의 알칼리 금속 염, 염산염, 브롬산염, 아세트산염, 황산염 중 적어도 하나를 포함하고; 바람직하게는, 상기 세프토비프롤 에스테르의 알칼리 금속 염은 칼륨염 및 나트륨염 중 적어도 하나를 포함하는 것을 특징으로 하는, 항균 조성물 또는 항균 키트.
  4. 제1항 내지 제3항에 있어서, 상기 세팔로스포린과 지데박탐은 세균에 대해 시너지 작용을 가지며; 바람직하게는, 상기 세팔로스포린과 지데박탐은 상기 세균에 대해 0.5 이하의 부분 억제 농도 지수, 바람직하게는 0.2 이하의 부분 억제 농도 지수, 더 바람직하게는 0.15 이하의 부분 억제 농도 지수를 가지는 것을 특징으로 하는, 항균 조성물 또는 항균 키트.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세팔로스포린과 지데박탐을 병용 투여할 때, 세프토비프롤이 상기 세균에 대해 4mg/L 이하의 MIC 50 , 바람직하게는 2mg/L 이하의 MIC 50 , 0.5mg/L 이하의 MIC 50 , 0.125mg/L 이하의 MIC 50 , 또는 0.06mg/L 이하의 MIC 50 을 가지며; 바람직하게는, 상기 세팔로스포린과 지데박탐을 병용 투여할 때, 세프토비프롤이 상기 세균에 대해 8mg/L 이하의 MIC 90 , 바람직하게는 4mg/L 이하의 MIC 90 , 2mg/L 이하의 MIC 90 , 1mg/L 이하의 MIC 90 , 0.5mg/L 이하의 MIC 90 , 또는 0.25mg/L 이하의 MIC 90 을 가지는 것을 특징으로 하는, 항균 조성물 또는 항균 키트.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세균은 그람 음성균이고; 바람직하게는, 상기 세균은 대장균 및/또는 폐렴간균이고; 바람직하게는, 상기 세균은 NDM형 카바페넴 분해효소 생산 균, KPC형 카바페넴 분해효소 생산 균, OXA형 카바페넴 분해효소 생산 내성 균 중 하나 또는 복수인 것을 특징으로 하는, 항균 조성물 또는 항균 키트.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 항균 조성물 또는 항균 키트를 포함하는 것을 특징으로 하는, 항균 약물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 항균 약물은 NDM형 카바페넴 분해효소 생산 균, KPC형 카바페넴 분해효소 생산 균, OXA형 카바페넴 분해효소 생산 내성균에 사용되는 약물 중 하나 또는 복수를 포함하고; 및/또는, 상기 항균 약물의 투여량은, 상기 지데박탐의 적용 환경에서의 농도가 4mg/L 내지 8mg/L인 것을 특징으로 하는, 항균 약물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 NDM형 카바페넴 분해효소 생산 균은 대장균을 포함함하고; 및/또는 상기 KPC형 카바페넴 분해효소 생산 균은 폐렴간균을 포함하고; 및/또는 상기 OXA형 카바페넴 분해효소 생산 내성균은 폐렴간균을 포함하는 것을 특징으로 하는, 항균 약물.
  10. 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항균 약물은 폐 감염 치료 약물, 혈액 감염 치료 약물, 요로 감염 치료 약물 중 적어도 하나를 포함하고; 및/또는 상기 항균 약물은 주사제를 포함하는 것을 특징으로 하는, 항균 약물.
  11. 폐 감염, 혈액 감염 및/또는 요로 감염의 치료에 사용되는 것을 특징으로 하는 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 항균 조성물 또는 항균 키트, 또는 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 항균 약물.
  12. 폐 감염, 혈액 감염 및/또는 요로 감염을 치료하는 약물의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 항균 조성물 또는 항균 키트, 또는 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 항균 약물의 용도.
  13. 수요가 있는 피험자에게 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 항균 조성물 또는 항균 키트, 또는 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 항균 약물을 투여하는 것을 포함하는, 폐 감염, 혈류 감염 및/또는 요로 감염을 치료하는 방법.
  14. 폐 감염, 혈액 감염 및/또는 요로 감염을 치료하는 약물, 약물 조합 또는 키트의 제조에 있어서의 치료 유효량의 세팔로스포린 및 치료 유효량의 지데박탐의 용도를 제공하며; 여기서, 상기 치료 유효량의 세팔로스포린과 지데박탐은 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여될 수 있고; 여기서, 상기 세팔로스포린은 세프토비프롤, 세프토비프롤 유도체 중 하나 또는 복수를 포함하고; 상기 세팔로스포린을 C 20 H 22 N 8 O 6 S 2 를 기준으로 계산하며, 상기 세팔로스포린과 상기 지데박탐의 질량 비는 0.1:1 내지 10:1이고, 바람직하게는 0.1:1 내지 8:1이며, 더 바람직하게는 0.1:1 내지 4:1이고, 가장 바람직하게는 0.1:1 내지 2.5:1인 용도.

Description

항균 조성물 및 항균 약물 본 출원은 출원일이 2023년 9월 18일인 중국 특허 출원 202311205221.8의 우선권을 주장하며, 본 출원은 상기 중국 특허 출원의 전문을 인용한다. 본 출원은 항균류 약물 기술 분야에 속하며, 구체적으로 항균 조성물 및 항균 약물에 관한 것이다. 세프토비프롤은 광범위 스펙트럼 세팔로스포린으로, 감수성 균주에서 페니실린 결합 단백질(penicillin binding proteins, PBPs)과 결합하여 살균 활성을 발휘한다. 세프토비프롤에 결합하는 PBPs에는 메티실린 내성 황색포도상구균(methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA)의 PBP2a, 폐렴사슬알균(페니실린 중간 내성 및 내성)의 PBP2b 및 PBP2x와 같은 다양한 β-락탐에 대한 감수성이 감소된 PBPs가 포함된다. 이로 인해 세프토비프롤은 항 메티실린 내성 황색포도알균(MRSA) 및 항 그람 음성균(일부 녹농균 포함) 활성을 갖게 된다. 세프토비프롤이 임상에서의 적용이 확대됨에 따라, KPC형 카바페넴 분해효소 생산 폐렴간균과 같이 세프토비프롤에 내성을 보이는 세균이 점차 나타나, 세프토비프롤이 일부 세균에 대한 항균 활성이 감소되거나 항균 활성이 없어지는 상황을 초래한다. 본 출원의 목적은 항균 조성물 또는 항균 키트 및 항균 약물을 제공하여, 세프토비프롤 내성균에 대한 항균 효과를 더 향상시키고, 현재 나타난 세프토비프롤의 일부 세균에 대한 항균 활성이 감소되거나 항균 활성이 없어지는 기술적 문제를 해결하는 것이다. 첫 번째 측면에서, 본 출원의 실시예는 항균 조성물 또는 항균 키트를 제공한다. 상기 항균 조성물은 세팔로스포린과 지데박탐을 포함하고; 여기서, 세팔로스포린은 세프토비프롤 및 세프토비프롤 유도체 중 하나 또는 복수를 포함하고; 세팔로스포린은 C20H22N8O6S2를 기준으로 계산되며, 세팔로스포린과 지데박탐의 질량 비는 0.1:1 내지 10:1이다. 본 출원 실시예의 항균 조성물 또는 항균 키트는 세팔로스포린과 지데박탐의 배합을 사용함과 동시에 세팔로스포린과 지데박탐의 질량비를 제어하는 것을 통해 세팔로스포린과 지데박탐의 상호 간의 항균 시너지 효과를 발휘하게 하였으며, 이로써 상기 항균 조성물의 항균 활성을 증가시켜, 상기 항균 조성물이 특히 세프토비프롤 내성균에 대해 우수한 항균 효과를 가지게 한다. 두 번째 측면에서, 본 출원의 실시예는 항균 약물을 제공한다. 상기 항균 약물은 본 출원의 상술한 항균 조성물을 포함한다. 본 출원의 항균 조성물이 우수한 항균 활성을 가지므로, 상기 항균 약물도 우수한 항균 활성을 가지게 한다. 본 출원에서 해결하고자 하는 기술적 문제, 기술적 해결수단 및 유익한 효과를 보다 명확하게 이해하기 위해, 이하 실시예와 결부하여 본 출원을 더 상세히 설명한다. 여기서 설명된 구체적인 실시예는 단지 본 출원을 해석하기 위한 것으로, 본 출원을 한정하는 데 사용되지 않는다는 점을 이해해야 한다. 본 출원에서 "적어도 하나"는 하나 또는 복수를 의미하며, “복수”는 두개 또는 두개 이상을 의미한다. "다음 중 적어도 하나(개) " 또는 이와 유사한 표현은 이러한 항목 중 임의의 조합을 의미하며, 단일 항(개) 또는 복수 항(개)의 임의의 조합을 포함한다. 예를 들어, "a, b, 또는 c 중 적어도 하나(개)" 또는 "a, b, 및 c 중 적어도 하나(개)"는 모두 a, b, c, a-b(즉 a와 b), a-c, b-c, 또는 a-b-c를 나타낼 수 있으며, 여기서 a, b, c는 각각 하나일 수도 있고 복수일 수도 있다. 이해해야 할 점은, 본 출원의 다양한 실시예에서， 상기 각 과정의 일련번호의 크기는 실행 순서의 선후를 의미하지 않으며, 일부 또는 전체 단계는 병렬로 실행되거나 순차적으로 실행될 수 있으며， 각 과정의 실행 순서는 그 기능과 내재적 논리에 따라 결정되어야 하며, 본 출원 실시예의 구현 과정에 어떠한 제한을 가해서도 안 된다. 본 출원 실시예에 사용된 용어는 특정 실시예를 설명하기 위한 목적으로만 사용되며, 본 출원을 제한하려는 의도는 아니다. 본 출원의 실시예 및 이에 첨부된 청구범위에서 사용된 단수 형태의 "일종", "상기" 및 "해당"은 문맥상 다른 의미를 명확히 나타내지 않는 한 복수 형태도 포함하도록 의도된다. 본 출원 실시예의 명세서에서 언급된 관련 성분의 중량은 각 성분의 구체적인 함유량을 가리킬 뿐만 아니라, 각 성분 간의 중량비 관계를 나타낼 수도 있으며， 따라서, 본 출원 실시예의 명세서의 관련 성분 함유량에 따라 비례적으로 확대 또는 축소하는 것은 모두 본 출원 실시예의 명세서의 개시 범위 내에 포함된다. 구체적으로, 본 출원 실시예의 명세서에서 기재된 질량은 μg, mg, g, kg 등 화학 공업 분야에서 공지된 질량 단위일 수 있다. 세프토비프롤은 신세대 광범위 스펙트럼 세팔로스포린으로, 항 메티실린 내성 황색포도알균 및 항 그람 음성균(일부 녹농균 포함) 활성을 가지며, 이의 작용 기전은 다른 세팔로스포린과 유사하며, 증식기 살균제로서, PBPs와 결합하여 세균 세포벽의 합성을 방해하고 세균 성장을 억제하며, 최종적으로 세균의 사멸을 초래한다. 그러나 세프토비프롤이 임상에서 사용됨에 따라, 세균의 세프토비프롤에 대한 내성이 점차 증가하고 있다. 기존 기술에서 세프토비프롤이 내성균에 대한 항균 활성이 감소하거나 항균 활성이 없어지는 기술적 문제를 해결하기 위해, 본 출원 실시예는 다음과 같은 기술적 해결수단을 제공한다. 첫 번째 측면에서, 본 출원의 실시예는 항균 조성물 또는 항균 키트를 제공한다. 상기 항균 조성물 또는 항균 키트는 세팔로스포린과 지데박탐을 포함한다． 여기서 세팔로스포린은 세프토비프롤, 세프토비프롤 유도체 중 적어도 하나를 포함하며, 세프토비프롤 또는 세프토비프롤 유도체 중 하나의 활성 성분만을 포함할 수도 있고, 세프토비프롤과 세프토비프롤 유도체 두 개의 활성 성분을 동시에 포함할 수도 있다. 세팔로스포린은 C20H22N8O6S2를 기준으로 계산되며, 세팔로스포린과 지데박탐의 질량 비는 0.1:1 내지 10:1이다. 세팔로스포린이 세프토비프롤을 포함할 때, 세프토비프롤의 분자식은 C20H22N8O6S2이며, 화학명은 (6R,7R)-7-((Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(하이드록시이미노)아세트아미도)-8-옥소-3-((E)-((R)-2-옥소-[1,3'-비피롤리딘]-3-일리덴)메틸)-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산이고, 구조식은 식(1)에 나타내는 바와 같다. 식(1) 세팔로스포린이 세프토비프롤 유도체를 포함할 때, 상기 세프토비프롤 유도체는 상기 세프토비프롤을 기반으로 한 유도체를 의미한다. 본 출원의 항균 조성물 또는 항균 키트에 포함된 지데박탐(Zidebactam)의 화학명은 (2S,5R)-7-옥소-2-(2-((R)-피페리딘-3-카르보닐)히드라진-1-카르보닐)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-6-일 황산 모노에스테르이다. 지데박탐의 구조식은 식(2)에 나타내는 바와 같다. 식(2) 물론, 지데박탐은 상기 식(2)에 나타내는 구조의 유도체일 수도 있으며, 상기 식(2)와 유사한 활성을 가진다. 본 출원 실시예의 항균 조성물 또는 항균 키트는 세팔로스포린과 지데박탐의 배합을 사용함과 동시에 세팔로스포린과 지데박탐의 질량비를 특정 범위내에 제어하는 것을 통해 세팔로스포린과 지데박탐의 상호 간의 시너지 효과를 발휘하여, 상기 항균 조성물 또는 항균 키트의 항균 효과를 증가시키는 것을 통해, 상기 항균 조성물 또는 키트가 세팔로스포린 단독 약물 또는 지데박탐 단독 약물에 내성을 보이는 세균에 대해 우월한 항균 활성을 나타낼 수 있다. 일부 실시예에 있어서, 항균 조성물 또는 항균 키트에서 세팔로스포린 생물은 세프토비프롤(분자식: C20H22N8O6S2)을 기준으로 계산하며, 세팔로스포린과 지데박탐의 질량비는 더 나아가 0.1:1 내지 8:1일 수 있으며, 더 구체적인 예시에서는 0.1:1 내지 4:1일 수 있고, 또 다른 예시에서는 0.1:1 내지 2.5:1일 수 있다. 구체적인 예시에서, 세팔로스포린과 지데박탐의 질량비는 0.1:1, 0.2:1, 0.3:1, 0.4:1, 0.5:1, 0.6:1, 0.7:1, 0.8:1, 0.9:1, 1:1, 1.5:1, 1.6:1, 1.7:1, 1.8:1, 1.9:1, 2:1, 2.1:1, 2.2:1, 2.3:1, 2.4:1, 2.5:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1 등의 전형적이나 비한정적인 질량비일 수 있다. 여기서, 세팔로스포린이 세프토비프롤만을 포함할 경우, 상기 질량비는 세프토비프롤을 C20H22N8O6S2를 기준으로 계산한 지데박탐과의 질량비를 지칭하며； 세팔로스포린이 세프토비프롤 유도체만을 포함할 경우, 상기 질량비는 세프토비프롤 유도체를 C20H22N8O6S2를 기준으로 계산한 지데박탐과의 질량비를 지칭한다. 세팔로스포린이 세프토비프롤과 세프토비프롤 유도체를 포함할 때, 상기 질량비는 세프토비프롤과 세프토비프롤 유도체의 총량을 C20H22N8O6S2를 기준으로 계산한 지데박탐과의 질량비를 지칭한다. 세팔로스포린과 지데박탐의 질량비를 상기 범위 내에서 제어함으로써, 세팔로스포린과 지데박탐 간의 상호 시너지 효과를 더 촉진하여 항균 조성물 또는 항균 키트의 항균 활성을 더 향상시킨다. 일부 실시예에 있어서, 항균 조성물 또는 항균 키트에 포함된 세팔로스포린과 지데박탐은 혼합 구성될 수 있다. 세팔로스포린과 지데박탐을 혼합 구성함으로써, 항균 조성물 또는 항균 키트의 제품 균일성을 높이는 데 유리하며, 동시에 항균 조성물 또는 항균 키트의 사용을 용이하게 하여, 상기 항균 조성물 또는 항균 키트가 사용 전 추가 혼합 처리를 필요로 하지 않도록 한다. 일부 실시예에 있어서, 상기 세팔로스포린과 지데박탐은 세균에 대해 시너지 작용을 가진다. 일부 실시예에 있어서, 상기 세팔로스포린과 지데박탐은 상기 세균에 대해 0.5 이하의 부분억제농도 지수(FIC)를 가지며, 바람직하게는 0.2 이하, 더 바람직하게는 0.15 이하, 또는 0.13 이하, 예를 들어 0.13, 0.1, 0.09, 0.08,