KR-20260061459-A - STABILIZING CAMPTOTHECIN PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS

Abstract

개선된 저장 안정성을 갖는 이리노테칸 인지질 리포솜이, 관련된 치료 및 제조 방법과 함께 제공된다. 이리노테칸 리포솜은 저장 동안 및 환자에게의 투여 전에 리소-포스파티딜콜린 (리소-PC)의 감소된 형성을 가질 수 있다.

Inventors

• 드루몬드, 다릴, 씨.
• 키르포틴, 드미트리, 비.
• 헤이스, 마크, 이몬
• 노블, 찰스
• 케스퍼, 케빈
• 어와드, 안토인, 엠.
• 무어, 더글라스, 제이.
• 오'브라이언, 앤드류, 제이.

Assignees

• 입센 바이오팜 리미티드

Dates

Publication Date

20260506

Application Date

20161015

Priority Date

20151016

Claims (1)

1. 본원 명세서에 기재된 발명.

Description

캄프토테신 제약 조성물의 안정화 {STABILIZING CAMPTOTHECIN PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS} 우선권 주장 본 특허 출원은 미국 특허 가출원 일련 번호 62/242,835 (2015년 10월 16일 출원), 62/242,873 (2015년 10월 16일 출원), 62/244,061 (2015년 10월 20일 출원) 및 62/244,082 (2015년 10월 20일 출원)를 우선권 주장하며, 각각의 이들 가출원은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 기술분야 본 개시내용은 캄프토테신 화합물을 포함하는 제약 조성물의 안정화, 예컨대 저장 동안에 리소-지질의 형성을 감소시키도록 안정화된 리포솜성 캄프토테신 제약 제형에 관한 것이다. 캄프토테신 화합물 (예컨대 이리노테칸 또는 토포테칸)은 인간 신체 내의 종양 및/또는 암을 치료하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 특정 형태의 암의 치료를 위한 주사가능한 리포솜 제약 제품은 캄프토테신 화합물을 캡슐화하는 리포솜의 분산액으로서 제조될 수 있다. 리포솜성 캄프토테신 조성물은 콜레스테롤 및 하나 이상의 인지질(들) ("PL")을 포함하는 리포솜 내에 다가음이온성 포획제와 함께 캄프토테신 화합물을 캡슐화할 수 있다. 그러나, 인지질의 가수분해 및 캄프토테신의 활성 락톤 구조의 가수분해가 하나 이상의 인지질을 갖는 캄프토테신 리포솜에서 발생할 수 있다. 리포솜성 인지질 예컨대 포스파티딜콜린 ("PC"+)의 가수분해성 분해는 리포솜으로부터의 캄프토테신 화합물, 예를 들어 이리노테칸의 방출을 변경시킬 수 있다. PL (예컨대 PC)의 가수분해에서의 제1 단계는 리소-PL (예컨대 글리세릴포스포콜린 지방산 모노에스테르인 리소포스파티딜콜린 ("리소-PC"))의 형성을 유도할 수 있다. 리포솜성 캄프토테신 조성물은 적어도 2가지 측면에서 pH의 영향을 받는다. 첫째로, 리포솜성 캄프토테신 (예를 들어, 리포솜성 이리노테칸) 인지질의 가수분해성 분해는 pH 의존성인 경향이 있으며, 6.0 또는 6.5의 pH가 포스파티딜콜린의 가수분해를 최소화하는 것으로 생각된다. pH가 6.5 초과인 조건은 (1) 캄프토테신 화합물, 예를 들어 이리노테칸의 보다 덜 활성인 카르복실레이트 형태로의 전환 및 (2) 리포솜 내의 리소-PC의 양을 증가시키는 경향이 있다. 둘째로, 캄프토테신 화합물은 보다 덜 활성인 카르복실레이트 형태 (중성 및 알칼리성 pH에서 우세함)와 산성 pH에서 우세한 보다 활성인 락톤 형태 사이에서 pH-의존성 전환을 겪는다. 예를 들어, 이리노테칸의 카르복실레이트 형태의 락톤 형태로의 전환은 주로 pH 6.0 (이리노테칸의 약 85%가 보다 활성인 락톤 형태임) 내지 pH 7.5 (이리노테칸의 단지 약 15%가 보다 활성인 락톤 형태임)에서 발생한다. pH 6.5에서는, 이리노테칸의 약 65%가 보다 활성인 락톤 형태이다. 6.5의 pH에서 제조된 인지질-함유 리포솜성 캄프토테신의 안정성은 예상외로 냉장 조건 (2-8℃) 하의 저장 동안에 리소-PC의 형성에 의해 불리한 영향을 받는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 샘플 12의 이리노테칸 리포솜 조성물 (pH 6.5에서 제조된, 3:2:0.015 몰비의 DSPC, 콜레스테롤 및 MPEG-2000-DSPE를 포함하는 이리노테칸 리포솜에 캡슐화된 이리노테칸 수크로스 옥타술페이트)은 제조 후 냉장 저장 (2-8℃)의 처음 3개월 동안 (이리노테칸 리포솜 조성물 내의 포스파티딜콜린의 총량에 대해) 30 mol%를 초과하는 수준의 리소-PC를 후속적으로 생성하였다 (또한 처음 9개월 동안 35mol% 초과의 리소-PC가 생성되었음). 따라서, 안정화된 캄프토테신 제약 조성물에 대한 필요성이 계속해서 남아있다. 예를 들어, 제조 후 2-8℃에서의 냉장 저장 동안 리소-PC를 보다 적게 생성하는 이리노테칸의 보다 안정한, 개선된 리포솜성 제형에 대한 필요성이 있다. 본 발명은 이러한 필요성을 다룬다. 본 발명은 개선된 안정성을 갖는 신규 캄프토테신 제약 조성물 (예를 들어, 리포솜성 이리노테칸), 예컨대 리소-인지질 ("리소-PL") (예를 들어, 리소-포스파티딜콜린, 또는 "리소-PC")의 감소된 형성 비율을 갖는 에스테르-함유 인지질을 포함하는 캄프토테신 리포솜성 조성물을 제공한다. 본 발명은, 부분적으로, 2-8℃에서의 연장된 저장 후에 감소된 양의 리소-인지질을 생성하는 캄프토테신 화합물 (예를 들어, 이리노테칸)의 리포솜성 조성물이 제조될 수 있다는 놀라운 인식에 기반한 것이다. 이러한 안정화된 리포솜성 조성물의 제조는 리포솜 제조 동안 특정한 파라미터 (포획제의 양 대비 약물-대-인지질의 비, 리포솜성 제제의 pH 및 리포솜성 제제 내의 포획제 반대-이온의 양)의 제어가 캄프토테신 리포솜성 제제의 저장 동안 리소-인지질의 형성을 상승작용적으로 감소시킨다는 예상외의 발견에 의해 가능해진다. 본 발명은 보다 강건한, 개선된 리포솜 조성물을 설계하고 확인함과 동시에, 이러한 조성물의 개발과 연관된 비용을 감소시키기 위한 극도로 가치있는 정보를 제공한다. 하나 이상의 인지질(들) (PEG-함유 인지질(들) 포함)을 포함하는 안정화된 캄프토테신 조성물은 바람직하게는 4℃에서의 처음 6개월의 저장 동안 저장 중에 20 mol% 이하의 리소-PL (총 리포솜 인지질 대비) 및/또는 4℃에서의 처음 9개월의 저장 동안 저장 중에 25 mol% 이하의 리소-PL을 형성한다. 안정화된 이리노테칸 리포솜은 바람직하게는 캄프토테신 조성물의 제조 이후, 4℃에서의 처음 9개월의 저장 동안 개월당 약 2 mol% 미만 (예를 들어, 0.5-1.5 mol%)의 리소-PL의 평균 비율로 리소-PL을 형성한다. 바람직한 안정화된 캄프토테신 조성물은 콜레스테롤 및 하나 이상의 인지질(들) (PEG-함유 인지질(들) 포함)을 포함하는 리포솜성 이리노테칸 조성물에 이리노테칸 또는 그의 염 (예를 들어 이리노테칸 수크로스 옥타술페이트)을 포함하며, 4℃에서 6개월 동안 저장 중에 20 mol% 이하의 리소-PC (총 리포솜 인지질 대비) 및/또는 4℃에서 9개월 동안 저장 중에 25 mol% 이하의 리소-PC를 형성한다 (예를 들어, 제조 후 처음 6 및/또는 9개월의 안정성 시험 동안). 안정화된 이리노테칸 리포솜은 4℃에서의 저장 동안 (예를 들어, 제조 후 처음 9개월의 안정성 시험 동안) 개월당 약 2 mol% 미만 (예를 들어, 0.5-1.5 mol%)의 리소-PC의 비율로 리소-PC를 형성할 수 있다. 안정화된 포스파티딜콜린-함유 이리노테칸 리포솜 조성물은 제조 후 처음 9개월의 2-8℃에서의 안정성 시험 동안 1 mg 미만의 리소-PC를 생성할 수 있다. 제1 실시양태에서, 안정화된 리포솜성 캄프토테신 조성물은 6.5 초과 (예를 들어, 7.0-7.5, 예컨대 7.25, 7.3 또는 7.5)의 pH를 가지며, 0.9 초과 (예를 들어, 0.9-1.1)의 이리노테칸/술페이트 화합물 그램-당량비 ("ER")를 갖는 이리노테칸 및 술페이트 다가음이온성 포획제 (예를 들어, 이리노테칸 수크로소페이트 또는 "SOS")를 캡슐화하는 리포솜을 포함한다. ER은 이리노테칸 SOS 리포솜 제제에 대해, 리포솜 조성물의 단위 (예를 들어, 1 mL)당 리포솜으로 공동-캡슐화된 이리노테칸 (I) 및 술페이트 화합물 (S)의 몰량을 결정하고, 식: ER = I/(SN)을 사용함으로써 계산될 수 있으며, 여기서 N은 술페이트 화합물 음이온의 원자가 (예를 들어, 수크로소페이트의 경우에는 N이 8이고, 유리 술페이트, 즉 SO42-의 경우에는 N이 2임)이다. 바람직하게는, 술페이트 화합물 (S)은 SOS의 mol당 8개의 술페이트 모이어티를 함유하는, 수크로스 옥타술페이트이다. 제2 실시양태에서, 안정화된 리포솜성 캄프토테신 조성물은, 바람직하게는 약 950 초과 (예를 들어, 950-1050)의 안정성 비 ("SR")를 갖는 특정한 비의 캄프토테신, 음이온성 포획제 및 리포솜-형성 인지질을 사용하여 수득되며, 예컨대 약 990 초과 (예를 들어, 990-1,100, 예컨대 992-1,087)의 SR을 갖는 이리노테칸 리포솜이 제조된다. 이러한 실시양태는 하기에 더욱 자세히 설명된 바와 같은, 안정성 비에 의해 반영된 리포솜 안정성을 예측하는 제조 기준을 제공한다. 본 발명의 이러한 실시양태는, 부분적으로, 인지질-기재 캄프토테신-함유 리포솜이 (1) 캄프토테신 화합물(들) (예를 들어, 이리노테칸, 토포테칸 등)을 (2) 폴리술페이트화된 음이온성 포획제 (예를 들어, 수크로스 옥타술페이트)를 캡슐화하는 리포솜과 반응시킴으로써 제조되는 경우에, 생성된 약물-로딩된 리포솜의 안정성이 포획제-리포솜 내의 술페이트 기의 초기 농도 및 리포솜 내의 캡슐화된 캄프토테신 대 인지질의 비에 좌우된다는 발견에 기반한 것이다. 안정성 비는 하기와 같이 정의된다: SR = A/B, 여기서 A는 조성물 내의 인지질의 몰당, 이리노테칸 유리 무수 염기와 등가의 그램으로, 약물 로딩 과정 동안 포획제 리포솜에 캡슐화된 이리노테칸 모이어티의 양이고; B는 몰/L로 표현된, 포획제 리포솜을 제조하는데 사용된 수크로소페이트 (또는 다른 포획제) 용액 내의 술페이트 기의 농도 (술페이트 기의 농도 기준)이다. 안정성 비는 놀랍게도 심지어 pH 6.5에서도, 인지질-기재 캄프토테신-함유 리포솜 내의 리소-PC의 형성에 있어서 현저한 감소를 예측하고: 약 942의 안정성 비로 제조된 포스파티딜콜린-함유 이리노테칸 리포솜 (샘플 3)은 4℃에서의 9개월의 저장 후에, 약 990의 안정성 비로 제조된 이리노테칸 리포솜 (샘플 2)에서 생성된 약 24 mol%의 리소-PC와 비교하여, 약 36 mol%의 리소-PC를 생성하였다 (즉, 이들 조건 하에 약 5%의 안정성 비 증가는 리소-PC 생성에서의 34% 감소를 야기함). 이와 달리, 이리노테칸 리포솜의 안정성 비를 724 (샘플 12)에서 942 (샘플 3)로 약 30% 증가시키면 4℃에서의 9개월의 저장 후에 약 1% 더 많은 리소-PC를 생성하였다 (예를 들어, 샘플 3의 35.7 mol%의 리소-PC 및 샘플 12의 35.4 mol%의 리소-PC의