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KR-20260061462-A - METHODS OF TREATING CANCER IN PEDIATRIC PATIENTS

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Abstract

본 명세서에는 브리가티닙을 단독 요법 또는 하나 이상의 제2 치료제와의 병용 요법으로 사용하여 소아 환자의 암(예를 들어, 염증성 근섬유아세포 종양, 역형성 대세포 림프종 및 신경아세포종)을 치료하는 방법이 제공된다.

Inventors

  • 보웬, 샤론
  • 핸리, 미카엘
  • 커스테인, 데이비드
  • 벤카타크리쉬난, 카르틱

Assignees

  • 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤

Dates

Publication Date
20260506
Application Date
20190318
Priority Date
20180319

Claims (20)

  1. 암을 가진 소아 환자의 암을 치료하는 방법으로서, 하기 화학식의 화합물 A: 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 암은 염증성 근섬유아세포 종양(inflammatory myofibroblastic tumor: IMT), 역형성 대세포 림프종(anaplastic large cell lymphoma: ALCL) 또는 신경아세포종(neuroblastoma)인, 방법
  2. 제1항에 있어서, 상기 암은 역형성 림프종 키나제 양성(anaplastic lymphoma kinase positive: ALK+)인, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 암은 IMT 또는 ALCL인, 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 암은 신경아세포종인, 방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 암은 IMT인, 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 IMT는 절제 불가능한 또는 재발성 IMT인, 방법.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 암은 ALCL인, 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 ALCL은 재발성 또는 불응성 ALCL인, 방법.
  9. 제7항에 있어서, 상기 ALCL은 새로 진단된 ALCL인, 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 ALCL은 높은 재발 위험을 가진 새로 진단된 ALCL인, 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 높은 재발 위험은 진단 시 최소 파종성 질환 양성(minimal disseminated disease positive: MDD+) 또는 진단 시 항-ALK 항체 역가 1/750 이하를 특징으로 하는, 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 경구 투여되는, 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 1일 1회(QD) 투여되는, 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 약 30 ㎎/㎡ 내지 약 100 ㎎/㎡의 용량으로 투여되는, 방법.
  15. 제14항에 있어서, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 약 30, 약 40, 약 50, 약 60, 약 70, 약 80, 약 90, 또는 약 100 ㎎/㎡의 용량으로 투여되는, 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 치료적 유효량의 제2 치료제를 환자에게 투여하는 것을 더 포함하는, 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 제2 치료제는 사이클로포스파마이드(cyclophosphamide), 독소루비신(doxorubicin), 빈크리스틴(vincristine), 코르티코스테로이드(corticosteroid), 이포스파마이드(ifosfamide), 에토포사이드(etoposide), 메토트렉세이트(methotrexate) 또는 시타라빈(cytarabine), 또는 이들의 조합인, 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 코르티코스테로이드는 덱사메타손(dexamethasone) 또는 하이드로코르티손(hydrocortisone), 또는 이들의 조합인, 방법.
  19. 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 치료제는 약 5 ㎎/㎡ 내지 약 10 ㎎/㎡의 용량으로 투여되는 덱사메타손을 포함하는, 방법.
  20. 제16항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 치료제는 약 200 ㎎/㎡의 용량으로 투여되는 사이클로포스파마이드를 포함하는, 방법.

Description

소아 환자의 암 치료 방법{METHODS OF TREATING CANCER IN PEDIATRIC PATIENTS} 본 출원은 2018년 3월 19일자로 출원된 미국 가출원 번호 제62/645,089호의 우선권을 주장하며, 그 전문이 본 명세서에 참조에 의해 원용된다. 분야 본 명세서에는 브리가티닙(brigatinib)을 단독 요법으로서, 또는 하나 이상의 제2 치료제와 함께 병용 요법으로서 사용하여 소아 환자의 암(예를 들어, 염증성 근섬유아세포 종양 및 역형성 대세포 림프종)을 치료하는 방법이 제공된다. 브리가티닙은 신규의 경구(PO) 투여되는 타이로신 키나제 저해제(tyrosine kinase inhibitor: TKI)이다. 브리가티닙은 역형성 림프종 키나제(anaplastic lymphoma kinase: ALK)의 활성화된 변이체(variant)를 강력하게 억제한다. ALK는 초기 뇌 발달에서 생리학적 역할을 수행하는 염색체 2에서 암호화되는 타이로신 키나제이다. 발현 수준은 성인에서 낮다; 그러나, ALK는 비소세포 폐암(non-small cell lung cancer: NSCLC), 성인 질환뿐만 아니라, 소아 환자 또는 청소년을 주로 괴롭히는 염증성 근섬유아세포 종양(inflammatory myofibroblastic tumor: IMT) 및 역형성 대세포 림프종(anaplastic large cell lymphoma: ALCL)을 포함한 여러 악성 종양에서 변경되어 활성화될 수 있다. 이러한 각 병태에서 가장 빈번한 ALK 변경은 염색체 재배열로 인한 융합 유전자의 형성을 수반한다[Holla et al., Cold Spring Harb. Mol. Case Stud. 2017, 3(1), a001115]. NSCLC에서 발견된 ALK의 최초의 유전자 재배열은 극피 동물 미세소관-관련 단백질-유사 4(echinoderm microtubule-associated protein-like 4: EML4) 유전자와 상기 ALK 타이로신 키나제 도메인(kinase domain: KD) 간의 융합을 수반하였다. 그 이후, 비정상적인 신호전달 및 종양발생성 형질전환을 초래하는 것으로 여겨지는 많은 추가 ALK 융합 파트너가 기술되었다[Rikova et al., Cell 2007, 131(6), 1190-203; Takeuchi et al., Clin. Cancer Res. 2009, 15(9), 3143-9]. NSCLC, IMT 및 ALCL에서 관찰된 융합 유전자와 달리 재배열없이 전체 길이의 ALK의 돌연변이 활성화는 또 다른 주요 소아암인 신경아세포종(neuroblastoma)에서 일어난다[Holla et al., 2017]. 세 가지 ALK 저해제인, 크리조티닙(crizotinib), 세리티닙(ceritinib) 및 알렉티닙(alectinib)은 진행성 역형성 림프종 키나제 양성(ALK+) NSCLC를 갖는 환자의 치료를 위해 유럽에서 승인된 것이다. 또한, 브리가티닙은 크리조티닙에서 진행되었거나 크리조티닙에 불내성인 환자들 중에서 ALK+ 전이성 NSCLC 치료용으로 미국식품의약국(FDA)에 의해 신속한 승인을 받았고, 사전 크리조티닙 치료와 함께 ALK+ NSCLC 환자의 치료에 브리가티닙의 사용에 대한 유럽 마케팅 승인 신청(MAA)은 검토 중에 있다. ALK 저해제인 크리조티닙은 ALK+ NSCLC에 효과적인 치료법이지만 환자의 26% 내지 35%는 반응하지 못하고, 대부분 1년 이내에 진행한다. 궁극적으로, ALK-의존적 내성 기전은 주로 크리조티닙 결합 및/또는 증폭을 방해하는 ALK 융합 유전자의 이차 돌연변이 획득으로 인해 크리조티닙으로 치료받은 NSCLC 환자의 약 30%에서 관찰된다[Gainor et al., Clin. Cancer Res. 2013, 19(15), 4273-81; Katayama et al., Clin. Cancer Res. 2015, 21(10), 2227-35; Toyokawa et al., J. Thorac. Oncol. 2015, 10(7), e55-7]. 중요한 것은 브리가티닙을 포함한 신규 약제가 상기 많은 내성 기전을 극복하는 능력을 입증하였다는 것이다[Zhang et al., Clin. Cancer Res. 2016, 22(22), 5527-38]. 시험관내 연구에서 브리가티닙은 크리조티닙, 세리티닙 및 알렉티닙보다 더 강력한 ALK 저해제였으며, 환자에서 달성된 적절한 노출 수준에서 시험된 EML4-ALK의 총 17가지 2차 ALK 돌연변이체에 대해 실질적인 활성을 유지하는 상기 약제들 중 유일한 약제이다. 유망한 비임상 결과 외에도, 브리가티닙은 크리조티닙에 불응성인 ALK+ NSCLC를 가진 성인 환자 중에서 실질적인 전신 반응 및 두개내 반응을 인간 1상(first-in-human: FIH) 연구(연구 AP26113-11-101) 및 2상 연구(연구 AP26113-13-201; ALTA 실험)에서 입증하였다. ALTA에서 강력한 객관적 반응률(objective response rate: ORR) 및 반응 지속성은 1일 90㎎씩 7일 도입량(lead-in) 후 개시된 180㎎ 1일 용량(90 → 180㎎ 1일 1회(QD))에 의해 관찰되었다. 이 연구에서, 평가한 조사자는 ORR, 반응 기간(duration of response: DOR) 및 무진행 생존(progression-free survival: PFS)이 90 → 180㎎ QD 용량에서 각각 55.5% 및 13.8개월 및 15.6개월이었음을 확인하였다. 3상 실험(연구 AP26113-13-301; ALTA 1L)은 ALK 저해제 치료를 받은 적이 없는 ALK+ 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC 환자의 PFS를 기반으로 하여 크리조티닙과 브리가티닙의 효능을 비교하는 것을 1차 목표로 하여 진행 중이다. NSCLC는 아동 및 청소년에서 극히 드물기 때문에 주로 성인 질환이다. 그러나 이전에 언급했듯이 ALK는 IMT, ALCL 및 신경아세포종을 포함하여 소아 집단과 관련된 다양한 종양에서 재배열, 돌연변이 또는 증폭된다. 따라서, ALK는 상기 병태를 가진 소아 환자에게 합리적인 치료 목표로 남아 있다[Takita, Cancer Sci. 2017, 108(10), 1913-20]. 상기 암들 중 첫 번째인 IMT는 대부분 아동 및 청소년에서, 주로 폐, 연조직 및 복부 부위에서 발생하는 만성 염증 성분을 갖는 방추형 근섬유아세포를 특징으로 하는 매우 드문 고형 종양이다. ALK 활성화로 이어지는 염색체 전좌는 IMT의 50% 내지 70%에서 존재하며 더 어린 연령에서 더욱 일반적이다; 가장 일반적인 것은 트로포미오신 3/4(TPM3/4)-ALK 융합이지만, NSCLC에서와 같이 EML4-ALK 반전도 관찰된다[Alaggio et al., Cancer 2009, 116(1), 216-26; Griffin et al., Cancer Res. 1999, 59(12), 2776-80; Antonescu et al., Am. J. Surg. Pathol. 2015, 39(7), 957-67]. IMT 치료는 일반적으로 외과적 절제술에 제한되고, 진행성/재발성 질환에 대해 또는 완전한 절제술이 불가능한 경우에 대해 표준 약리학적 접근법이 없다[Dalton et al., J. Pediatr. Surg. 2016, 51(4), 541-4]. 상기 병태들 중 두 번째인 ALCL은 역시 아동 및 청소년에서 주로 일어나는 비호지킨 림프종(NHL)의 드문(유럽에서 연간 대략약 110건의 새로운 사례) 형태이다. 이것은 CD30을 발현하는 림프성 T 세포 또는 널(null) 세포의 증식을 특징으로 한다. 소아 ALCL 환자의 최대 90%가 ALK+ 질환을 갖는 반면, 성인 ALCL 환자는 ALK 양성을 덜 자주(50%) 나타낸다[Damm-Welk et al., Blood 2007, 110(2), 670-7; Gustafson et al., Ann. Diagn. Pathol. 2009, 13(6), 413-27]. 뉴클레오포스민 1(NPM1)-ALK 및 TPM3-ALK 융합을 수반하는 전좌는 각각 ALK+ ALCL의 75% 내지 80% 및 12% 내지 18%를 차지한다[Holla et al., 2017; Pulford et al., J. Cell Physiol. 2004, 199(3), 330-58]. ALCL은 매우 화학민감성이며, 여러 화학요법 방식이 최전선 및 불응성 환경에서 모두 활용되었다. 마지막으로, 신경아세포종은 배아 교감신경계에서 발생하는 드문(유럽에서 연간 100건 미만의 새로운 ALK+ 사례) 아동기 악성 종양이다. ALK 전좌가 우세한 IMT 및 ALCL과는 달리, ALK의 활성화 점 돌연변이는 신경아세포종에서 종양발생의 중요한 동인이며, ALK 돌연변이는 거의 모든 가족성 신경아세포종 사례 및 자연적 질환의 6% 내지 10% 사이에서 존재한다[Louis et al., Annu. Med. 2015, 66, 49-63; Mosse et al., Nature 2008, 455(7215), 930-5]. 다른 중요한 동인 종양유전자는 신경아세포종에서 잘 확립되어 있으며, 가장 두드러진 것은 MYCN의 증폭이다. 신경아세포종의 표준 치료는 위험 상태에 따라 화학요법, 절제, 방사선요법, 생물학적 치료 및 면역요법을 수반한다[Berlanga et al., Expert Opin. Emerg. Drugs 2017, 22(1), 63-75]. IMT와 관련하여, 이 병태를 관리하기 위한 승인되거나 엄격하게 연구된 약리학적 접근법은 없다. 이처럼, 복잡한 병변 또는 기타 요인으로 인해 절제할 수 없는 환자는 IMT 환자 집단의 가장 높은 미충족 요구를 나타낸다. 따라서, 절제 불가능한 병변을 제어할 수 있거나 절제를 가능하게 하는 신보조 요법으로 작용할 수 있는 새로운 제제가 필요하며, 이는 상기 환자들에게 주요한 진보를 나타낼 것이다. 오늘날, 대부분의 유럽 소아 그룹은 ALCL에 대한 표준 요법으로서 ALCL99 화학요법 방식을 이용한다. 이 접근법은 이전에 공격적인 B 세포 NHL에 사용된 BFM 프로토콜에서 파생된다. 치료 방식은 연구에 따라 다소 다르지만 일반적으로 사이