KR-20260061467-A - SOLID FORMS OF TERT-BUTYL (S)-2-((2S,3R) -1-AMINO-3-HYDROXY-1-OXOBU TAN-2-YL)-1-OXO-2, 5-DIAZASPIRO [3.4] OCTAN E-5-CARBOXYLATE AND METHODS OF PREPARING THEM

KR20260061467AKR 20260061467 AKR20260061467 AKR 20260061467AKR-20260061467-A

Abstract

본 발명은 tert-부틸 (S)-2-((2S,3R)-1-아미노-3-히드록시-1-옥소부탄-2-일)-1-옥소-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-5-카르복실레이트의 고체상 형태, 이의 약제학적 조성물, 이의 제조 방법 및 용도에 관한 것이다.

Inventors

유안, 시아오다
펭, 샤오신
딘, 대니, 티.
페로, 윌리암. 알.

Assignees

노렉스, 인크.

Dates

Publication Date: 20260506
Application Date: 20200623
Priority Date: 20190624

Claims (17)

하기 화합물 A의 결정형 I을 물과 슬러리화하는 단계를 포함하되, 화합물 A 여기서 화합물 A의 결정형 A는 분말 X선 회절 패턴에서 6.9, 8.4, 10.3, 12.8, 13.7, 15.3, 15.7, 16.8, 17.3, 18.5 및 19.9의 값들을 갖는 것들로부터 선택된 피크(2θ)를 갖는 것인 화합물 A의 고체 결정형 II의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 슬러리화는 약 4시간 동안인 제조방법.
제1항에 있어서, 슬러리화된 화합물 A의 물중 양은 물 밀리리터당 0.1 내지 5.0g인 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 화합물 A의 고체 결정형 II는 분말 X선 회절 패턴에서 9.4, 10.8, 11.9 및 13.0의 값들을 갖는 것들로부터 선택된 피크(2θ)를 갖는 것인, 제조방법.
제4항에 있어서, 상기 화합물 A의 고체 결정형 II는 분말 X선 회절 패턴에서 13.7, 15.5, 16.0, 20.0, 20.4, 21.3 및 23.3의 값들을 갖는 것들로부터 선택된 하나 이상의 피크(2θ)를 더 갖는 것인, 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 화합물 A의 고체 결정형 II는 분말 X선 회절 패턴에서 9.4, 10.8, 11.9, 13.0 및 13.7의 값들을 갖는 것들로부터 선택된 피크(2θ)를 갖는 것인, 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 화합물 A의 고체 결정형 II는 분말 X선 회절 패턴에서 9.4, 10.8, 11.9, 13.0, 13.7, 15.5 및 16.0의 값들을 갖는 것들로부터 선택된 피크(2θ)를 갖는 것인, 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 화합물 A의 고체 결정형 II는 분말 X선 회절 패턴에서 9.4, 10.8, 11.9, 13.0, 13.7, 15.5, 16.0, 20.0 및 20.4의 값들을 갖는 것들로부터 선택된 피크(2θ)를 갖는 것인, 제조방법
제1항에 있어서, 상기 화합물 A의 고체 결정형 II는 분말 X선 회절 패턴에서 9.4, 10.8, 11.9, 13.0, 13.7, 15.5, 16.0, 20.0, 20.4 및 21.3의 값들을 갖는 것들로부터 선택된 피크(2θ)를 갖는 것인, 제조방법
제1항에 있어서, 상기 화합물 A의 고체 결정형 II는 분말 X선 회절 패턴에서 9.4, 10.8, 11.9, 13.0, 13.7, 15.5, 16.0, 20.0, 20.4, 21.3 및 23.3의 값들을 갖는 것들로부터 선택된 피크(2θ)를 갖는 것인, 제조방법
제1항에 있어서, 상기 화합물 A의 고체 결정형 II는 82°C 및 159°C에서 흡열 피크를 갖는 DSC(시차주사열량측정)를 나타내는 것인, 제조방법
제1항에 있어서, 상기 화합물 A의 고체 결정형 II는 사방정계(Orthorhombic) 결정 시스템, P 2 1 2 1 2 1 스페이스 그룹(space group)을 갖고, 하기의 단위 셀 치수: a = 8.9035(2)Å, b = 10.5404(2)Å, c = 21.3018(5)Å, V = 1999.10(8)Å³를 갖는 결정형인 것인, 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 화합물 A의 고체 결정형 II는 이수화물(dihydrate)인 것인, 제조방법.
사방정계 결정 시스템(Orthorhombic crystal system), P 2 1 2 1 2 1 스페이스 그룹을 갖고, 하기의 단위 셀 치수: a = 8.9035(2)Å, b = 10.5404(2)Å, 및 c = 21.3018(5)Å, α=β=γ=90, V = 1999.10(8)Å 3 , Z=4를 갖는 tert-부틸 (S)-2-((2S,3R)-1-아미노-3-히드록시-1-옥소부탄-2-일)-1-옥소-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-5-카르복실레이트 이수화물(tert-butyl (S)-2-((2S,3R)-1-amino-3-hydroxy-1-oxobutan- 2-yl)-1-oxo-2,5-diazaspiro[3.4]octane-5-carboxylate dihydrate)의 결정형.
분말 X선 회절 패턴에서 9.4, 10.8, 11.9, 13.0, 13.7, 15.5, 16.0, 20.0, 20.4, 21.3 및 23.3의 값들로부터 선택된 피크(2θ)를 가지며, 상기 각각의 회절각은 ±0.2도(2θ)인, tert-부틸 (S)-2-((2S,3R)-1-아미노-3-히드록시-1-옥소부탄-2-일)-1-옥소-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-5-카르복실레이트 이수화물의 결정형.
화합물 A의 결정형 II, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 있어서, 상기 화합물 A의 결정형 II는 사방정계 결정 시스템, P 2 1 2 1 2 1 스페이스 그룹을 갖고, 하기의 단위 셀 치수: a = 8.9035(2)Å, b = 10.5404(2)Å, 및 c = 21.3018(5)Å, α=β=γ=90, V = 1999.10(8)Å 3 , Z=4를 갖는 것인, 약제학적 조성물.
화합물 A의 결정형 II, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학 조성물에 있어서, 상기 화합물 A의 결정형 II는 분말 X선 회절 패턴에서 9.4, 10.8, 11.9, 13.0, 13.7, 15.5, 16.0, 20.0, 20.4, 21.3 및 23.3의 값들로부터 선택된 피크(2θ)를 가지며, 상기 각각의 회절각은 ±0.2도(2θ)인 것인, 약제학적 조성물.

Description

고체 형태의 tert-부틸 (S)-2-((2S,3R)-1-아미노-3-히드록시-1-옥소부탄-2-일)-1-옥소-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-5-카르복실레이트 및 제조 방법{SOLID FORMS OF TERT-BUTYL (S)-2-((2S,3R) -1-AMINO-3-HYDROXY-1-OXOBU TAN-2-YL)-1-OXO-2, 5-DIAZASPIRO [3.4] OCTAN E-5-CARBOXYLATE AND METHODS OF PREPARING THEM} 관련 출원에 대한 상호 참조 본 출원은 2019년 6월 24일에 출원된 미국 가출원 US 62/865,826에 대한 우선권 및/또는 이익을 주장하며, 이 가출원은 전체가 참조로 여기에 포함되고 본 출원에 대한 우선권 및/또는 이익 주장의 기초 역할을 한다. 기술분야 본 발명은 tert-부틸 (S)-2-((2S,3R)-1-아미노-3-히드록시-1-옥소부탄-2-일)-1-옥소-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-5-카르복실레이트의 고체 형태, 예를 들어 결정질 형태 및 비정질 형태, 이의 약제학적 조성물, 이의 제조 방법 및 용도에 관한 것이다. N-메틸-D-아스파테이트 수용체(NMDA 수용체)는 기억 획득, 보유 및 학습과 같은 많은 고차 인지 기능의 기초가 되는 시냅스 가소성(synaptic plasticity) 뿐만 아니라 특정 인지 경로 및 고통의 인식에서 주된 역할을 한다고 여겨지고 있다. NMDA 수용체는 또한 광범위한 CNS 장애에 관여하는 것으로 보여진다. 따라서 NMDA 수용체 조절제는 약제학적 이점을 제공할 수 있다. 도 1은 화합물 A의 결정형 I의 실험적 X선 분말 회절(XRPD) 패턴 및 화합물 A의 결정형 I의 단결정 구조로부터 계산된 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 도 2는 화합물 A의 결정형 I의 시차 주사 열량측정법(DSC) 서모그램을 나타낸다. 도 3은 화합물 A의 결정형 II의 실험적 분말 X선 회절(XRPD) 패턴 및 화합물 A의 결정형 II의 단결정 구조로부터 계산된 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 도 4는 화합물 A의 결정형 II의 열중량 분석(TGA) 곡선을 나타낸다. 도 5는 화합물 A의 결정형 II의 시차 주사 열량측정법(DSC) 서모그램을 나타낸다. 도 6은 화합물 A의 결정형 II의 25℃에서 수증기 등온선(DVS)의 탈착 프로파일을 나타낸다. 도 7은 화합물 A의 비정질 형태의 실험적 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 나타낸다. 도 8은 단결정 X선 분석에 기초한 화합물 A의 결정형 I의 원자 변위 타원체 도면을 나타낸다. 도 9는 축을 따라 본 화합물 A의 결정형 I의 패킹 다이어그램을 나타낸다. 도 10은 단결정 X선 분석에 기초한 화합물 A의 결정형 II의 분자 구조도를 나타낸다. 도면에서 수소원자는 생략하고 중원자(C, N, O)만 표시하였다. 도 11은 a축을 따라 본 화합물 A의 결정형 II의 패킹 다이어그램을 나타낸다. I. 정의 이제 다양한 양태가 이하에서 보다 완전하게 설명될 것이다. 그러나, 이러한 양태는 많은 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명된 실시예에 제한되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 오히려, 이러한 구현예는 본 개시가 철저하고 완전할 수 있도록 제공되고 그 범위를 당업자에게 충분히 전달하도록 한다. 본 명세서에 사용된 용어 "치료적 유효량"은 개체 또는 대상체에게 이점을 나타내기에 충분한 화합물의 양을 의도한다. 이 양은 주요 우울 장애와 같은 NMDA 조절에 반응하는 질병 또는 장애의 증상의 중증도를 예방, 완화, 경감 또는 감소시킨다. 값의 범위가 제공되는 경우, 그 범위의 상한 및 하한 사이의 각각의 중간 값과 그 언급된 범위 내의 임의의 다른 언급된 또는 중간 값이 본 개시내용 내에 포함되는 것으로 의도된다. 예를 들어, 1㎛ ~ 8㎛의 범위를 명시하면, 2㎛, 3㎛, 4㎛, 5㎛, 6㎛, 7㎛도 명시적으로 개시된 것으로 의도되며, 뿐만 아니라 1㎛보다 크거나 같은 값의 범위와 8㎛보다 작거나 같은 값의 범위도 개시된 것으로 의도된다. 단수 형태 "부정관사(a)", "(an)" 및 "정관사(the)"는 문맥이 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수 지시 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어 "부형제"에 대한 언급은 단일 부형제 뿐만 아니라 동일하거나 상이한 부형제 중 둘 이상 등을 포함한다. 특히 주어진 양과 관련하여 용어 "약(about)"은 ±5%, 10%, 15% 또는 20%의 편차를 포함하는 것을 의미한다. Ⅱ. 화합물 A의 고체 형태 화합물 A의 고체 형태 및 그의 제조 방법이 본 명세서에 기재되어 있다. 고체 상태 형태는 결정질(고체 형태의 분자가 단위 셀에 의해 기술될 수 있는 긴 범위의 규칙적으로 반복되는 결정 격자로 배열된다) 또는 비정질(고체 형태의 분자가 중요한 규칙적으로 반복되는 방식으로 배열되지 않는다)일 수 있다. 또한, 특히 결정형과 관련하여, 화합물 A는 결정 격자의 유일한 성분으로서 결정 격자에 존재할 수 있다(예를 들어, 화합물 A는 결정질 고체 상태에서 무수 형태 또는 기타 비용매화물 형태로 존재한다). 대안적으로, 화합물 A는 다른 분자(예: 물 또는 기타 용매 분자)와 함께 결정 격자에 존재할 수 있으며, 여기서 다른 분자는 또한 결정 격자의 일부를 형성하여 전체적으로 화합물 A에 대해 고정된 비율로 존재한다(예: 물의 경우 화합물 A의 이수화물). 또한, 당업자는 결정 격자에 약간의 공석이 있을 수 있고/있거나 결정 격자의 일부에 약간의 불순물(예: 화합물 A 이외의 분자 또는 화학량론적 용매 분자)이 있을 수 있는 결정 형태가 종종 불완전할 수 있음을 인지할 것이다. 그러나, 그러한 불완전한 형태에서도, 그 형태는 여전히 특정 결정형(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 결정형 I 또는 결정형 II)인 것으로 기술될 수 있다. 본 명세서에 기재된 고체 상태 형태는 임의의 하나 이상의 고체 상태 분석 방법에 의해 확인될 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 화합물 A의 결정형 I 및/또는 결정형 II는 예를 들어 X선 회절(X선 분말 회절 포함), 단결정으로부터 얻어진 단위 셀 상수(unit cell constants), 시차 주사 열량계 및 열중량 분석의 임의의 일종 이상에 따라 특징지워질 수 있다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 고체 상태 형태는 X선 분말 회절(XRPD)에 따라 특징지워질 수 있다. 그러나, 고체 상태 형태의 상이한 배치의 X선 분말 회절도에서 강도 및/또는 측정된 피크는, 예를 들어 상이한 실험 조건 및/또는 선호되는 배향으로 인해 변할 수 있다는 것이 당업계에 공지되어 있다. 그리고 기기 정밀도에 따르면, 2θ 값의 측정 오차는 ±0.2 2θ이다. 그러나 실험 및 기계 오류, 그리고 선호하는 배향과 같은 원칙에도 불구하고, 당업자는 제공된 모든 XRPD 데이터에 의존하지 않고도 결정형 I 및 결정형 II를 식별하기 위해 여기에 제공된 XRPD 데이터에서 충분한 정보를 찾을 수 있다. 따라서, 하나의 XRPD의 0 내지 40 2θ 디그리 범위에 있는 대부분의 피크(예: 피크의 80% 이상)를 다른 XRPD에서 해당 피크를 찾을 수 있는 경우 피크의 해당 상대 강도가 다른 경우에서조차 하나의 XRPD 패턴과 다른 XRPD 패턴 사이에 "실질적인 유사성"이 존재한다. 달리 표시되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 XRPD는 1.54A(λ), 40kV, 및 15mA에서 Cu K 알파 방사선을 사용하여 얻어진다. A. 화합물 A의 결정형 I 화합물 A의 결정형 I 및 이를 제조하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 화합물 A의 결정형 I은 화합물 A의 무수 형태인 것으로 보인다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 결정형 I의 XRPD는 대략 하기 값: 6.9, 8.4, 10.3, 및 12.8의 값을 갖는 것들로부터 선택된 피크(2θ)를 가지며, 회절각은 각각 ± 0.2 디그리(2θ)이다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 결정형 I의 XRPD는 대략 하기 값: 13.7, 15.3, 15.7, 16.8, 17.3, 18.5, 및 19.9을 갖는 것들로부터 선택된 하나 이상의 피크(2θ)를 추가로 가지며, 회절각은 각각 ± 0.2 디그리(2θ)이다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 결정형I의 XRPD는 대략 하기값: 6.9, 8.4, 10.3, 12.8, 및 13.7의 값을 갖는 것들로부터 선택된 피크(2θ)를 가질 수 있으며, 회절각은 각각 ± 0.2 디그리(2θ)이다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 결정형 I의 XRPD는 대략 하기 값 6.9, 8.4, 10.3, 12.8, 13.7, 15.3, 및 15.7을 갖는 것들로부터 선택된 피크(2θ)를 가질 수 있으며, 각각의 회절각은 ± 0.2 디그리(2θ)이다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 결정형 I의 XRPD는 대략 하기 값: 6.9, 8.4, 10.3, 12.8, 13.7, 15.3, 15.7 및 16.8을 갖는 것들로부터 선택된 피크(2θ)를 가질 수 있으며, 회절각 각각은 ± 0.2 디그리(2θ)이다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 결정형 I의 XRPD는 대략 하기 값: 6.9, 8.4, 10.3, 12.8, 13.7, 15.3, 15.7, 16.8, 및 17.3을 갖는 것들로부터 선택된 피크(2θ)를 가질 수 있으며, 회절각 각각은 ± 0.2 디그리(2θ)이다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 결정형 I의 XRPD는 대략 하기 값: 6.9, 8.4, 10.3, 12.8, 13.7, 15.3, 15.7, 16.8, 17.3 및 18.5을 갖는 것들로부터 선택된 피크(2θ)를 가질 수 있으며, 회절각 각각은 ± 0.2 디그리(2θ)이다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 결정형 I의 XRPD는 대략 하기 값: 6.9, 8.4, 10.3, 12.8, 13.7, 15.3, 15.7, 16.8, 17.3, 18.5 및 19.9을 갖는 것들로부터 선택된 3, 4 또는 5개의 피크(2θ)를 가질 수 있으며, 회절각 각각은 ± 0.2 디그리(2θ)이다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은