KR-20260061471-A - Cocrystal Solid Comprising a Chromane-Substituted Benzimidazole Derivative and Zinc Chloride, and Method for Preparing the Same

Abstract

본 명세서에서는 테고프라잔-염화아연 공결정 고체를 개시한다. 나아가, 연구를 통해 발견된 다양한 테고프라잔-염화아연 공결정 고체의 결정다형 및 그 특징을 개시하고, 그 치료용도 또한 개시한다.

Inventors

• 이민정
• 김지윤
• 강필구
• 전태홍
• 전미진
• 장지철
• 이재덕
• 강보훈
• 송은섭

Assignees

• 이니스트에스티 주식회사

Dates

Publication Date

20260506

Application Date

20231027

Priority Date

20230609

Claims (2)

1. 다음을 포함하는 공결정(co-crystal) 고체: 다음 [화학식 1]의 화합물, [화학식 1] ; 및 코포머(coformer)로, 염화 아연(zinc chloride), 여기서, 상기 공결정 고체는 분말 X선 회절 분석 시 다음 중 선택된 수치의 회절각(2θ)에서 피크를 보임: 9.93°, 12.42°, 13.98°, 18.65°, 및 22.79° 각각의 ±0.2° 범위 내의 실수; 7.06°, 9.96°, 14.03°, 및 17.41° 각각의 ±0.2° 범위 내의 실수; 또는 8.56°, 11.70°, 14.63°, 17.36°, 및 19.34° 각각의 ±0.2° 범위 내의 실수.
2. 다음을 포함하는, 위식도 질환; 위식도 역류 질환(GERD); 소화성 궤양; 위궤양 및 십이지장 궤양; NSAID에 의해 유도되는 궤양; 위염; 헬리코박터 파일로리 감염증(Helicobacter pylori infection); 소화불량 및 기능성 소화불량; 졸링거-엘리슨 증후군(Zollinger-Ellison syndrome); 비미란성 역류질환(NERD); 내장 연관통증; 가슴 쓰림; 오심; 식도염; 연하 곤란; 침 분비; 기도 장애; 및 천식 중 선택된 질환 치료용 약학적 조성물: 치료학적 유효량의, 제1항에 따른 공결정 고체; 및 약학적으로 허용되는 담체.

Description

크로메인 치환 벤즈이미다졸 유도체 및 염화아연을 포함하는 공결정 고체 및 그 제조방법{Cocrystal Solid Comprising a Chromane-Substituted Benzimidazole Derivative and Zinc Chloride, and Method for Preparing the Same} 본 명세서에서 개시되는 기술은 크로메인 치환된 벤즈 이미다졸 유도체가 취할 수 있는 여러 고체 상 중, 특히 코포머를 포함하는 공결정 고체 및 그 결정다형에 대한 기술이다. PCT 출원 제WO2007072146호에 개시된 크로메인으로 치환된 벤즈이미다졸 유도체는 칼륨과 경쟁적으로 작용하는 산 펌프 저해제(H+ K+ ATPase inhibitor)인 것으로 알려져 있다. 테고프라잔은 상기 크로메인으로 치환된 벤즈이미다졸 유도체의 하나로, 하기 화학식 1로 표시되며, 4-[((4S)-5,7-디플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일)옥시]-N,N,2-트리메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카복스아미드[(S)-4-((5,7-difluorochroman-4-yl)oxy)-N,N,2-trimethyl-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxamide]로 명명되는 분자량 387.39를 갖는 의약 활성성분이다. [화학식 1] 상기 작용기전으로 말미암아, 테고프라잔은 위장관 질환, 예를 들어 위식도 질환, 위식도 역류 질환(GERD), 소화성 궤양, 위궤양 및 십이지장 궤양, NSAID에 의해 유도되는 궤양, 위염, 헬리코박터 파일로리 감염증(Helicobacter pylori infection), 소화불량 및 기능성 소화불량, 졸링거-엘리슨 증후군(Zollinger-Ellison syndrome), 비미란성 역류질환(NERD), 내장 연관통증, 가슴 쓰림, 오심, 식도염, 연하 곤란, 침 분비, 기도 장애 및 천식과 같은(이들로 한정하진 않음) 산 펌프 길항 활성에 의해 매개되는 질환의 예방 및 치료용도를 가질 수 있으며, 식약처에 의해 승인된 의약 원료물질이다. 도 1은 제조예 2a에 따른 테고프라잔-염화아연 공결정 중 Form I 결정형 고체에 대한 분말 XRD 측정 결과이다. 도 2는 제조예 2a에 따른 테고프라잔-염화아연 공결정 중 Form II 결정형 고체에 대한 분말 XRD 측정 결과이다. 도 3은 제조예 2a에 따른 테고프라잔-염화아연 공결정 중 Form III 결정형 고체에 대한 분말 XRD 측정 결과이다. 도 4는 제조예 2a에 따른 테고프라잔-염화아연 공결정 중 Form IV 결정형 고체에 대한 분말 XRD 측정 결과이다. 도 5는 제조예 2a에 따른 테고프라잔-염화아연 공결정 중 Form V 결정형 고체에 대한 분말 XRD 측정 결과이다. 도 6은 제조예 9에 따른 테고프라잔-염화아연 공결정 중 Form VI 결정형 고체에 대한 분말 XRD 측정 결과이다. 도 7은 제조예 2a에 따른 테고프라잔-염화아연 공결정 중 Form VII 결정형 고체에 대한 분말 XRD 측정 결과이다. 도 8은 제조예 2a에 따른 테고프라잔-염화아연 공결정 중 Form VIII 결정형 고체에 대한 분말 XRD 측정 결과이다. 도 9는 제조예 2a에 따른 테고프라잔-염화아연 공결정 중 Form IX 결정형 고체에 대한 분말 XRD 측정 결과이다. 도 10은 제조예 2a에 따른 테고프라잔-염화아연 공결정 중 Form X 결정형 고체에 대한 분말 XRD 측정 결과이다. 도 11은 제조예 2b에 따른 테고프라잔-염화아연 공결정 중 Form XI 결정형 고체에 대한 분말 XRD 측정 결과이다. 도 12는 제조예 2b에 따른 테고프라잔-염화아연 공결정 중 Form XII 결정형 고체에 대한 분말 XRD 측정 결과이다. 도 13은 제조예 3에 따른 테고프라잔-염화아연 공결정 중 Form I 결정형 고체에 대해 실험예 5에 따른 가혹 안정성 시험 수행 전후 분말 XRD 패턴을 측정한 결과이다. 여기서, Form I_as prepared 는 가혹 안정성 시험 이전의 분말 XRD 측정 결과, Form I_@ 60℃ 80% RH_4w 는 가혹 안정성 시험 이후 (4주 후)의 분말 XRD 측정 결과를 나타낸다. 도 14는 제조예 9에 따른 테고프라잔-염화아연 공결정 중 Form VI 결정형 고체에 대해 실험예 5에 따른 가혹 안정성 시험 수행 전후 분말 XRD 패턴을 측정한 결과이다. 여기서, Form VI_as prepared 는 가혹 안정성 시험 이전의 분말 XRD 측정 결과, Form VI_@ 60℃ 80% RH_4w는 가혹 안정성 시험 이후 (4주 후)의 분말 XRD 측정 결과를 나타낸다. 도 15는 제조예 7에 따른 테고프라잔-염화아연 공결정 중 Form IX 결정형 고체에 대해 실험예 5에 따른 가혹 안정성 시험 수행 전후 분말 XRD 패턴을 측정한 결과이다. 여기서, Form IX_as prepared 는 가혹 안정성 시험 이전의 분말 XRD 측정 결과, Form IX_@ 60℃ 80% RH_4w는 가혹 안정성 시험 이후 (4주 후)의 분말 XRD 측정 결과를 나타낸다. 도 16은 제조예 3에 따른 테고프라잔-염화아연 공결정 (Form I)에 대한 분말 XRD 측정 결과이다. 여기서, TPZ-ZnCl2는 테고프라잔-염화아연 공결정 (Form I), TPZ는 결정형 테고프라잔, ZnCl2는 염화아연의 분말 XRD 측정 결과를 나타낸다. 도 17은 제조예 3에 따른 테고프라잔-염화아연 공결정 (Form I)에 대해, 실험예 1.2에 따라 시차주사열량을 측정한 결과를 나타낸다. 여기서, TPZ-ZnCl2(2:1) cocrystal은 테고프라잔-염화아연 공결정 (Form I), TPZ는 결정형 테고프라잔, ZnCl2는 염화아연의 분말 XRD 측정 결과를 나타낸다. 도 18은 제조예 3에 따른 테고프라잔-염화아연 공결정 (Form I)에 대해, 실험예 1.4에 따라 FTIR 분석을 수행한 결과를 나타낸다. 여기서, TPZ Form A는 결정형 테고프라잔, TPZ-ZnCl2(2:1) cocrystal은 Form I의 테고프라잔-염화아연 공결정 고체를 나타낸다. 도 19는 테고프라잔-염화아연 공결정 (Form I)의 단위 결정(unit cell)의 3차원 분자 배열을 나타낸 것이다. 도 20은 테고프라잔-염화아연 공결정 (Form I)의 결정 구조를 나타낸 것이다. 도 21은 실험예 2.4에 따른 단결정 분석 결과로부터 예측한 테고프라잔-염화아연 Form I 공결정 구조로부터 분말 XRD 패턴을 계산한 결과를 나타낸다. 도 22는 테고프라잔-염화아연 Form I 공결정 구조를 예측하여 계산한 분말 XRD 패턴 및 실제 측정된 분말 XRD 패턴을 각각 도시한 것이다. 여기서, TPZ-ZnCl2_calc 는 구조 예측 결과로부터 계산된 분말 XRD 패턴, TPZ-ZnCl2는 실제 공결정 고체로부터 측정된 분말 XRD 패턴을 나타낸다. 또한, TPZ는 테고프라잔 결정형, ZnCl2는 염화아연을 나타낸다. 발명의 실시를 위한 최선의 형태 이하, 발명의 실시를 위한 최선의 형태를 예시적으로 개시한다. 이는 본 명세서에서 개시되는 발명의 일부 구현예를 포함하지만, 모든 구현예를 포함하고 있지는 않다. 본 단락에 서술된 실시예는 예시에 불과하며, 본 단락에 서술된 구현예만이 "본 발명의 최선의 형태"라고 이해되면 안 된다. 통상의 기술자라면 본 단락에 서술된 예시에 대한 많은 변형 및 보다 바람직한 구현예들을 떠올릴 수 있을 것이며, 그러한 내용 또한 본 발명의 실시를 위한 최선의 형태에 포함된다고 보아야 한다. 본 명세서에서는 다음을 포함하는 공결정 (co-crystal) 고체를 개시한다: *다음 [화학식 1]의 화합물, [화학식 1] ; 및 코포머(coformer)로, 염화 아연 (zinc chloride). 일 실시예로, 상기 공결정 고체는 분말 X선 회절 분석 시 다음 중 선택된 수치의 회절각(2θ)에서 피크를 보일 수 있다: 8.56°, 9.93°, 11.21°, 12.42°, 12.85°, 13.98°, 14.32°, 14.84°, 15.50°, 17.01°, 17.37°, 18.65°, 20.12°, 21.63°, 22.09°, 22.79°, 23.70°, 25.35°, 및 26.29°에서 선택된 값의 ±0.2° 범위 내의 실수; 5.99°, 8.14°, 12.42°, 13.72°, 14.63°, 16.14°, 16.68°, 17.41°, 18.13°, 19.65°, 21.55°, 및 23.74°에서 선택된 값의 ±0.2° 범위 내의 실수; 7.04°, 9.84°, 11.69°, 13.00°, 14.01°, 14.85°, 17.75°, 18.41°, 19.38°, 19.94°, 20.48°, 21.06°, 21.87°, 22.37°, 23.59°, 24.34°, 25.47°, 26.18°, 및 28.37°에서 선택된 값의 ±0.2° 범위 내의 실수; 8.74°, 9.87°, 11.01°, 13.30°, 14.28°, 14.94°, 15.88°, 17.84°, 및 20.78°에서 선택된 값의 ±0.2° 범위 내의 실수; 6.81°, 9.68°, 11.36°, 12.77°, 13.23°, 13.86°, 14.44°, 14.86°, 16.58°, 17.53°, 17.98°, 19.00°, 19.65°, 20.22°, 20.77°, 21.91°, 24.24°, 25.19°, 26.13°, 및 28.00°에서 선택된 값의 ±0.2° 범위 내의 실수; 7.06°, 8.38°, 9.96°, 11.15°, 13.25°, 14.03°, 15.47°, 17.41°, 20.23°, 21.50°, 22.38°, 26.85°, 및 27.81°에서 선택된 값의 ±0.2° 범위 내의 실수; 6.71°, 8.56°, 9.03°, 9.94°, 11.68°, 13.05°, 14.61°, 17.40°, 18.62°, 19.32°, 21.32°, 및 21.89°에서 선택된 값의 ±0.2° 범위 내의 실수; 6.37°, 8.77°, 12.25°, 12.58°, 13.14°, 13.93°, 14.35°, 14.81°, 15.76°, 16.40°, 16.88°, 17.41°, 21.07°, 및 23.88°에서 선택된 값의 ±0.2° 범위