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KR-20260061472-A - PHARMACEUTICAL COMPOSITION

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Abstract

약제학적 조성물 본 발명은 하기를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다: 폴리에테르를 포함하는 중심 코어에 부착된 적어도 3 개의 폴리에스테르 아암을 포함하는 생분해성 다중-분지형 코폴리머, 여기에서 다중-분지형 코폴리머가 실질적으로 수성 용액에 불용성이고, 적어도 하나의 약제학적으로 활성인 성분을 추가로 포함함.

Inventors

  • 로베르즈, 크리스또프
  • 응, 페이페이
  • 구에가인, 엘리스
  • 카뇽, 마리-에메랑티엔
  • 로뻬즈 노히에갸, 아돌포
  • 크로, 쟝 마뉘엘
  • 세행두, 쥴리엣뜨
  • 오스터, 뮤리엘
  • 리우, 팡
  • 몰리니에, 샤를로트
  • 그리조, 실베스트르
  • 브리닉, 타사

Assignees

  • 메딘셀 에스.에이.

Dates

Publication Date
20260506
Application Date
20200108
Priority Date
20190108

Claims (20)

  1. 폴리에테르를 포함하는 중심 코어에 부착된 적어도 3 개의 폴리에스테르 아암(arm)을 포함하는 생분해성 다중-분지형 코폴리머를 포함하는 약제학적 조성물로, 상기 다중-분지형 코폴리머가 실질적으로 수성 용액에 불용성이고, 적어도 하나의 약제학적으로 활성인 성분을 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 폴리에테르의 분자량이 10 kDa 또는 그 미만, 바람직하게는 5 kDa 또는 그 미만, 4 kDa 또는 그 미만, 3 kDa 또는 그 미만, 또는 2 kDa 또는 그 미만, 또는 1 kDa 또는 그 미만, 또는 0.5 kDa 또는 그 미만인, 약제학적 조성물.
  3. 폴리에테르를 포함하는 중심 코어에 부착된 적어도 3 개의 폴리에스테르 아암을 포함하는 생분해성 폴리에스테르 다중-분지형 코폴리머를 포함하는 약제학적 조성물로, 상기 폴리에테르의 분자량이 10 kDa 또는 그 미만, 바람직하게는 5 kDa 또는 그 미만, 4 kDa 또는 그 미만, 3 kDa 또는 그 미만, 또는 2 kDa 또는 그 미만, 또는 1 kDa 또는 그 미만, 또는 0.5 kDa 또는 그 미만이고, 적어도 하나의 약제학적으로 활성인 성분을 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 다중-분지형 코폴리머가 수성 용액 중에서 실질적으로 불용성인, 약제학적 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다중-분지형 코폴리머가 수성 용액 중에서 15 ㎎/㎖ 미만, 임의선택적으로 10 ㎎/㎖ 미만, 5 ㎎/㎖ 미만, 2 ㎎/㎖ 미만, 또는 1 ㎎/㎖ 미만의 용해도를 갖는, 약제학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 수성 용해도가 37℃에서 측정되는, 약제학적 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 인시튜 데포(in-sity depot)를 형성하기에 적절한, 약제학적 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다중-분지형 코폴리머가 식 A(B) n 이고 여기에서 A가 중심 코어를 나타내고 B가 폴리에스테르 아암을 나타내고 그리고 n이 적어도 3의 정수인, 약제학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, n이 적어도 4 또는 적어도 6 또는 적어도 8이고, 바람직하게는 n이 4인인, 약제학적 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중심 코어가 폴리(에틸렌 글리콜)(PEG) 및 폴리올로부터 파생될 수 있는 다중-분지형 폴리에테르인, 약제학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 폴리올이 적어도 3 개의 하이드록실 기를 포함하는, 약제학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 폴리올이 적어도 3 개의 하이드록실 기, 임의선택적으로 3, 4, 5, 6 또는 8 개의 하이드록실 기로 치환된 탄화수소인, 약제학적 조성물.
  13. 제10항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리올이 하나 이상의 에테르 기를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  14. 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리올이 펜타에리트리톨(PE), 디펜타에리트리톨(DPE), 트리메틸올프로판(TMP), 글리세롤, 헥사글리세롤, 에리트리톨, 자일리톨, 디(트리메틸올프로판)(diTMP), 소르비톨 또는 이노시톨인, 약제학적 조성물.
  15. 제10항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 다중-분지형 폴리에테르의 각 분지가 폴리에스테르 또는 그의 모노머 또는 전구체와 반응할 수 있는 말단 반응성 기를 갖는, 약제학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 말단 반응성 기가 하이드록실 기인, 약제학적 조성물.
  17. 제10항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 다중-분지형 폴리에테르는 식 1 또는 식 2 또는 식 3 또는 식 4를 갖는, 약제학적 조성물: [식 1] 여기에서, m이 2 내지 150의 정수이고, R이 H 또는 알킬 또는 PEG임; [식 2] 여기에서, m이 2 내지 150의 정수이고 p가 6임; [식 3] 여기에서, m이 2 내지 150의 정수임; [식 4] 여기에서, m이 2 내지 150의 정수임.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리에스테르가 폴리(유산)(Poly(lactic acid):PLA), 폴리(글리콜산)(PGA), 폴리(입실론-카프로락톤)(PCL), 폴리(에틸렌 아디페이트)(PEA), 폴리(유산-공-글리콜산)(PLGA) 및 폴리(하이드록시알카노에이트)(PHA) 또는 이들의 혼합물들의 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 폴리머 또는 코폴리머이거나 이들로 형성되는, 약제학적 조성물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리에스테르가 호모폴리머인, 약제학적 조성물.
  20. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리에스테르가 하나 이상의 모노머로부터 파생되는, 약제학적 조성물.

Description

약제학적 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION} 본 발명은 제어 방출 약물 전달 조성물 또는 약제학적 조성물, 특히 인-시튜 데포(in-situ depot)를 생성하기에 적절한 약제학적 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 폴리에테르를 포함하는 중심 코어에 부착된 적어도 3 개의 폴리에스테르 아암(arm)을 포함하는 생분해성 다중-분지형 코폴리머를 포함하고, 여기에서 다중-분지형 코폴리머가 실질적으로 수성 용액에 불용성이고, 추가로 적어도 하나의 약제학적으로 활성인 성분을 포함하는, 약제학적 조성물에 관한 것이다. WO2012/090070A는 생체적합성 유기 용매 중에 용해된 선형 (m)PEG-폴리에스테르들의 혼합물을 포함하는 용매-교환 인시튜 형성 데포(ISFD: in situ forming depot) 기술을 기술하고 있다. 주사에 의하여, 용매가 확산되고 수 중에서 불용성인 폴리머들이 침전되고 활성의 약제학적 성분(API: active pharmaceutical ingredient)을 포집할 수 있는 데포를 형성한다. 약물은 이러한 데포로부터 연장된 시간 동안 방출된다. 지연 방출을 위한 향상된 기술이 제공되어야 한다는 요구가 여전히 존재하고 있다. 분지형 PEG-폴리에스테르 블록 코폴리머들을 사용하는 것이 높은 점도, 높은 주입성 값들 및 느린 분해 동력학과 같은 단점들로 인한 현재 사용되고 있는 기술들을 개선할 수 있는 잠재적 방법으로 확인되었다. 성형(star-shaped) PEG-폴리에스테르 코폴리머들은 중심 코어에 연결된 여러 개(3 개 또는 그 이상)의 직쇄들로 이루어지는 분지형 구조들이다. 성형 코폴리머들은 하기 2 개의 카테고리들로 분류될 수 있다: 성형 호모폴리머들 또는 성형 코폴리머들. 성형 호모폴리머들은 동일한 화학적 조성 및 유사한 분자량을 갖는 방사형 아암을 포함하는 대칭적인 구조로 이루어진다. 성형 코폴리머들은 유사한 분자량을 가지나 적어도 2 가지의 상이한 모노머들로 조성되는 방사형 아암을 포함하는 대칭적인 구조로 이루어진다. 성형(또한 다중-아암 또는 다중-분지형으로도 알려진) 코폴리머들이 Cameron et al, Chemical Society Reviews, 40, 1761, 2011, and in Burke et al, Biomacromolecules, 18, 728, 2017)에 기술되어 있다. Hiemstra et al, Biomacromolecules, 7, 2790, 2006; Buwalda et al, Biomacromolecules, 11, 224, 2010; Calucci et al, Langmuir, 26, 12890, 2010; Mayadunne et al, US2016/0058698A1, 2016들은 열겔화 수성 시스템들(thermogelling aqueous systems)을 기술하고 있다. EP1404294B1은 용매 교환에 의한 인시튜 형성 데포들(ISFDs)을 제형화하기 위한 분지형 (코)폴리머들의 활용을 기술하고 있다. 따라서, 보다 더 낮은 점도, 개선된 주사성, API의 개선되거나 상이한 방출 특성들 또는 데포 분해 동력학을 갖는, 성형 코폴리머들에 기반하는 신규한 용매-교환 ISFD 제형들을 제공하는 요구가 존재하고 있다. 본 발명은 하기를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다: 폴리에테르를 포함하는 중심 코어에 부착된 적어도 3 개의 폴리에스테르 아암을 포함하는 생분해성 다중-분지형 코폴리머, 여기에서 다중-분지형 코폴리머가 실질적으로 수성 용액에 불용성이고, 추가로 적어도 하나의 약제학적으로 활성인 성분을 포함함. 전형적으로, 폴리에테르의 분자량은 10 kDa 또는 그 미만, 바람직하게는 5 kDa 또는 그 미만, 4 kDa 또는 그 미만, 3 kDa 또는 그 미만 또는 2 kDa 또는 그 미만 또는 1 kDa 또는 그 미만 또는 0.5 kDa 또는 그 미만이다. 본 발명은 또한 하기를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다: 폴리에테르를 포함하는 중심 코어에 부착된 적어도 3 개의 폴리에스테르 아암을 포함하는 생분해성 폴리에스테르 다중-분지형 코폴리머, 여기에서 폴리에테르의 분자량이 10 kDa 또는 그 미만, 바람직하게는 5 kDa 또는 그 미만, 4 kDa 또는 그 미만, 3 kDa 또는 그 미만 또는 2 kDa 또는 그 미만 또는 1 kDa 또는 그 미만 또는 0.5 kDa 또는 그 미만이고, 추가로 적어도 하나의 약제학적으로 활성인 성분을 포함함. 상기-언급된 조성물들은 인-시튜 데포를 형성하기에 적절하다. 놀랍게도 다중-분지형 또는 성형 코폴리머들에 기반하는 제형들이 보다 더 낮은 점도 및 개선된 주사성을 갖는 한편으로 동시에 선형 코폴리머 유사체들 만을 포함하는 제형들에 비하여 활성 성분의 개선되거나 상이한 방출 프로파일들을 제공하는 것으로 밝혀졌다. 게다가, 다중-분지형 또는 성형 기반의 제형들로 인한 데포들은 유사한 선형 코폴리머들로 이루어진 데포들 보다 더 빠르게 분해된다. 전형적으로, 다중-분지형 코폴리머는 실질적으로 수성 용액 중에서 불용성이다. 바람직한 구현예에서, 다중-분지형 코폴리머는 수성 용액 중에서 15 ㎎/㎖ 미만, 임의선택적으로 10 ㎎/㎖ 미만, 5 ㎎/㎖ 미만, 2 ㎎/㎖ 미만 또는 1 ㎎/㎖ 미만의 용해도를 갖는다. 전형적으로, 용해도는 37℃에서 측정된다. 전형적으로, 다중-분지형 코폴리머는 식 A(B)n이고 여기에서 A는 중심 코어를 나타내고 B는 폴리에스테르 아암을 나타내고 그리고 n은 적어도 3의 정수이다. 본 발명의 구현예들에서 n은 적어도 4 또는 적어도 6 또는 적어도 8이다. n은 3, 4, 6 또는 8일 수 있다. 바람직하게는, n은 4이다. 하나의 구현예에서 중심 코어는 폴리(에틸렌 글리콜)(PEG) 및 폴리올에서 파생될 수 있는 다중-분지형 폴리에테르이다. 전형적으로 폴리올은 적어도 3 개의 하이드록실 기을 포함한다. 폴리올은 전형적으로 적어도 3 개의 하이드록실 기, 임의선택적으로 3, 4, 5, 6 또는 8 개의 하이드록실 기로 관능화된 탄화수소이다. 일부 구현예들에서 폴리올은 하나 이상의 에테르 기를 추가로 포함한다. 바람직하게는 폴리올은 펜타에리트리톨(PE), 디펜타에리트리톨(DPE), 트리메틸올프로판(TMP), 글리세롤, 헥사글리세롤, 에리트리톨, 자일리톨, 디(트리메틸올프로판)(diTMP), 소르비톨 또는 이노시톨이다. 바람직한 구현예에서 다중-분지형 폴리에테르는 식 1 또는 식 2 또는 식 3 또는 식 4를 갖는다: [식 1] 여기에서, m이 2 내지 150의 정수임. R이 H 또는 알킬 또는 PEG임. 바람직하게는 R이 PEG임. [식 2] 여기에서, m이 2 내지 150의 정수이고 p가 6임. [식 3] 여기에서 m이 2 내지 150의 정수임. [식 4] 여기에서, m이 2 내지 150의 정수임. 전형적으로, 폴리에스테르는 폴리(유산)(PLA), 폴리(글리콜산)(PGA), 폴리(입실론-카프로락톤)(PCL), 폴리(에틸렌 아디페이트)(PEA), 폴리(유산-공-글리콜산)(PLGA) 및 폴리(하이드록시알카노에이트)(PHA) 또는 이들의 혼합물들의 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 폴리머 또는 코폴리머이거나 이들로 형성된다. 폴리에스테르 아암들은 전형적으로 폴리에스테르의 전구체 또는 모노머를 폴리에테르 코어와 반응시키는 것에 의해 형성된다. 예를 들어, PLA 아암을 형성하는 경우, 폴리에테르가 D,L-락타이드와 반응된다. 바람직한 구현예에서 다중-분지형 폴리에테르의 각 분지는 폴리에스테르 또는 그의 모노머 또는 전구체와 반응할 수 있는 말단 반응성 기를 갖는다. 전형적으로, 말단 반응성 기는 하이드록실 기 또는 아민 기이나, 바람직하게는 하이드록실 기이다. 하나의 구현예에서, 폴리에스테르는 호모폴리머이다. 하나의 구현예에서 폴리에스테르는 하나 이상의 모노머로부터 파생된다. 폴리에스테르가 하나 이상의 모노머로부터 파생되는 경우, 폴리에스테르는 랜덤 코폴리머 또는 블록 코폴리머일 수 있다. 바람직한 구현예에서 폴리에스테르는 PLA이거나 이를 포함한다. 바람직한 구현예에서 다중-분지형 코폴리머는 상기 정의되는 바와 같은 다중-분지형 폴리에테르를 D,L-락타이드와 반응시키는 것에 의하여 수득된다. 다중-분지형 코폴리머는 다중-분지형 폴리에테르로 개시되는 D,L-락타이드의 개환 중합에 의해 수득될 수 있다. 바람직한 구현예에서 다중-분지형 코폴리머는 식 5 또는 식 6 또는 식 7 또는 식 8을 갖는다: [식 5] 여기에서, u가 4 내지 200의 정수이고 m이 2 내지 150의 정수임. [식 6] 여기에서, u가 4 내지 200의 정수이고, m이 2 내지 150의 정수이고 p가 6임. [식 7] 여기에서 u가 4 내지 200의 정수이고 m이 2 내지 150의 정수임. 식 7 여기에서, u가 4 내지 200의 정수이고 m이 2 내지 150의 정수임. 상기-언급된 식 5의 다중-분지형 코폴리머의 바람직한 구현예에서 폴리에테르 코어(즉 PLA 아암을 제거한 식 5의 화합물)는 2 kDa의 분자량을 갖고 에틸렌 옥사이드에 대한 에스테르 반복 단위 몰 비는 2, 3 또는 6이다. 하나의 구현예에서 각 아암 내의 에스테르 반복 단위의 수는 독립적으로 4 내지 200의 범위 이내이다. 바람직한 구현예에서, 폴리에테르의 분자량은 0.5 kDa 내지 10 kDa, 임의선택적으로 1 kDa 내지 10 kDa 바람직하게는 2 kDa 내지 10 kDa, 가장 바람직하게는 2 kDa 내지 5 kDa의 범위이다. 추가의 구현예에서, 폴리에스테르의 분자량은 0.5kDa 내지 2kDa의 범위이다. 바람직한 구현예에서 조성물 중의 다중-분지형 코폴리머의 에틸렌 옥사이드에 대한 에스테르 반복 단위 몰 비는 1 내지 10, 바람직하게는 2 내지 6이다. 추가의 구현예에서, 본 발명의 조성물은 하나 이상의 추가의 상기 정의되는 바와 같은 생분해성 다중-분지형 코폴리머들을 포함할 수 있다. 2 이상의 다중-분지형 코폴리머들을 포함하는 조성물을 제공하면 약제학적으로 활성인 성분의 방출을 조절하는 추가적인 수단을 제공할 수 있다. 다중-분지형 코폴리머들의 상이한 조합들이 제공될 수 있으며, 2 이상의 다중-분지형 코폴리머들의 상대적인 양들이 변경될 수 있다. 이