KR-20260061479-A - DRUG FOR DEPRESSING ESOPHAGEAL STRICTURE

Abstract

본 발명은, CHST15 siRNA를 유효 성분으로 하는 신규 식도 협착 억제제에 관한 것이다.

Inventors

• 요네야마, 히로유키

Assignees

• 가부시키가이샤 티엠이 테라퓨틱스

Dates

Publication Date

20260506

Application Date

20190508

Claims (1)

1. CHST15 유전자의 발현을 억제하는 siRNA를 유효 성분으로서 포함하는, 식도 협착을 치료 또는 예방하기 위한 의약 조성물.

Description

식도 협착 억제제{DRUG FOR DEPRESSING ESOPHAGEAL STRICTURE} 본 발명은, CHST15 siRNA를 유효 성분으로 하는 신규 식도 협착 억제제에 관한 것이다. 식도암이나 바렛 식도에 대한 저침습 또한 식도 기능 온존 유지를 가능하게 한 식도암 내시경 치료는, 식도 표재암이나 바렛 식도에 대한 근치적 치료로서 근년 정착해 왔다(문헌 1-5). 특히 내시경적 점막 하층 박리술(endoscopic submucosal dissection: ESD)의 기술의 진보는 놀랍고, 광범위한 병변에 있어서도 근치 요법이 될 수 있는, 새로운 치료법으로서 확립되어 왔다. 그러나 ESD 후에 반흔 협착이 고율로 발생하기 때문에, 환자는 협착에 의한 연하 장해뿐만 아니라, 협착에 의한 외과 수술에 이르기도 하고, 애써 암을 근절했음에도 그 후의 QOL이 현저하게 저해된다. 그 때문에, ESD 후의 협착 억제(예방·치료)는, 내시경 치료 기술의 진보에 수반하여, 반대로 새롭게 발생해 온 임상 과제로 되어 있다(문헌 1-6). 협착 발증에 관해서는, 식도 점막 절제 범위에 의존하고 있는 것이 명확해지고 있고, 특히 절제 범위가 3/4주, 즉 75％ 이상인지 그 이하인지가 매우 크리티컬한 포인트라는 에비던스가 축적되어 왔다(문헌 2, 4). 즉, 3/4주 이상의 범위에서 ESD를 실시한 경우, 수술 후의 식도 협착이 필발인 점에서, 3/4주 이상·이하에서 따로따로의 임상 처치가 요구되는 것도 명확하게 되어 있다. 식도 ESD 후의 협착 억제 전략으로서는, 위산 역류에 대한 식도 점막의 보호, 항염증, 항섬유화, 점막 재생 촉진, 기계적 확장이 고려되어 있고, 플로톤펌프 저해제(식도 점막 보호), 스테로이드 제제(항염증), 세포 시트(재생 촉진), 내시경적 벌룬 확장술(기계적 확장), 식도 스텐트(기계적 확장) 등의 시도가 이루어져 있지만, 아직도 병상 제어가 곤란하다(문헌 5, 6). 벌룬 확장술은 고통과 식도 파열의 위험을 수반하기는 하지만 실시할 수밖에 없는 것이 현 상황이지만, 고율로 재협착, 여러번 협착을 일으키기 때문에, 확장술을 반복해서 필요로 하는 경우가 많고, 수개월에 걸쳐서 난치성이고, QOL은 현저하게 저해된다. 그래서, 근년 스테로이드의 국주가 행해지고 있다(문헌 6, 7). 이것은 ESD 시행 직후에 국주 침으로 ESD 후 궤양의 부분에 스테로이드 용액을 내시경 아래에 주입하는 것이고, 벌룬 확장과 비교하면 안전성이 높은 것으로 되어 있다. 그러나, 스테로이드는 농양 형성을 포함하는 감염 리스크가 있을뿐만 아니라, 국소 투여에 의해 지연성의 식도 천공을 유발하는 것이 보고되어 있다(문헌 2-6, 8). 근층을 상해하는 것이 그 원인이기 때문에, ESD 후에 근층을 피해 신중하게 투여하는 것이 요구되지만, 광범 ESD에 수반하는 거대한 인공 궤양 부분에 대한 주사 시에, 해부학적으로 근층을 피해 투여하는 것은 곤란하여, 상시 천공 리스크가 수반된다. 또한 결정적으로는, 3/4주 이하의 비교적 작은 범위의 ESD 후의 협착에는 일정한 효과를 갖는다는 보고도 있지만, 3/4주 이상의 광범위한 ESD 후의 협착에는 전혀 효과가 없는 것이 명확하게 되어 있다(문헌 2-6). 따라서, 3/4주 이상의 ESD 후의 협착에 관해서는, 스테로이드를 포함하여 약물 요법이 전무하고, 벌룬 확장이나 스텐트 등의 기계적 확장을 할 수밖에 없는 것이 현 상황이다. 한편, 식도암뿐만 아니라, 특히 근년 증가하고 있는 바렛 식도에 있어서는 3/4주 이상의 광범위 내지는 전주성에 병변을 나타내는 케이스가 많기 때문에, 3/4주 이상의 광범위한 내시경 치료·ESD 치료가 요구된다. 또한, ESD 후의 식도 협착은, 암성 협착과는 전혀 다르고, 암을 근치시킨 후의 양성 협착이라는 사실은, 실제 임상적으로는 매우 중요하다. 절제할 수 없어 증대되는 암에 의한 진행성의 식도 협착을 임시 방편으로 방지하는 스텐트나, 더구나 근층 파괴에 의한 천공이나 종격농양을 유발하는 의원성 리스크는 최대한 회피해야만 하는 것이 양성 협착이다. 즉, 협착 억제 효과와 동시에, 높은 안전성을 확보한다는 매우 허들이 높은 치료가 실제 임상에서는 요구된다. 그래서, 상술한 바와 같은 광범위 ESD 후에 필발하는 식도 협착을 어떻게 안전하게 억제할지가, 신규 약제의 개발도 포함하여 긴요한 임상 과제로 되어 있다. 당황 산전이 효소인 CHST15(Carbohydratesulfotransferase(탄수화물 술포트랜스퍼라제)15)는 콘드로이틴 황산 A(CS-A)의 GalNAc(4SO4) 잔기의 6위에 황산기를 전이하고, 고도로 황산화된 콘드로이틴 황산 E(CS-E)를 합성하는 II형의 막 관통형 골지 단백질이다(문헌 9, 10). 정상적인 인간 조직에서는 거의 발현되어 있지 않지만, 염증·섬유화나, 암에 있어서 그 발현이 증강하는 것이 알려져 있다. CS-E는, 콜라겐 섬유(피브릴) 형성을 촉진하는 것(문헌 11)이 보고되어 있고, CS-E는 국소 섬유화 병변의 유지와 증강에 관여되어 있다고 생각되고 있다. 또한, 고도로 황산화된 CS는, 섬유아세포의 접착에 관계되는 분자 CD44, 섬유아세포의 유주에 관계되는 케모카인 MCP-1, SDF-1, 섬유아세포의 증식에 관계되는 PDGF, TGF-β와 결합하는 것이 보고되어 있고(문헌 12, 13), 병변 국소에 있어서의 이들 분자의 농축을 통해서도 섬유아세포의 정착과 활성화에 관계되어 있는 것이 시사된다. 식도에 있어서는, 돼지의 반주성(50％)의 ESD 모델에서, ESD 후의 협착 식도 조직에 있어서 CHST15의 mRNA가 증가하고 있고, CHST15 siRNA에 의해 mRNA의 발현을 억제하면 섬유화가 억제된다고 보고되어 있다(문헌 14)는 점에서, 스테로이드와 마찬가지로 3/4주 이하의 ESD 후의 협착 억제 효과를 가질 가능성이 시사되어 있다. 그러나, 비특허문헌 14에도 리미테이션(limitation)으로서 명기되어 있는 바와 같이, 3/4주 이상 또한 전주성 ESD 후의 협착을 억제할 수 있는지 여부는 불분명하다. 스테로이드가 3/4주 이상인 협착에 대해서는 무효인 것과 마찬가지로, 3/4주 이상이나 전주성의 협착에 대한 억제 효과를 나타내는 것은 현저하게 허들이 높기 때문에, 예측은 곤란하다. 또한, 비특허문헌 14에서는, 동일 개체에 있어서 ESD를 2개소 작성하여, 1개소에 CHST15 siRNA를, 다른 1개소에 음성 대조 siRNA를 투여하고 있고, 음성 대조 siRNA 투여 부분이 나타내는 협소화 병변이 임상 증상에 끼치는 영향이 혼재하고 있던 점에서, CHST15 siRNA가 임상 증상(연하 장해에 수반하는 체중 감소 등)에 어떤 영향을 끼치는 것인지도 전혀 불분명했다. 도 1은 돼지 전주성 ESD 모델에 있어서의 식도 협착을 나타내는 식도 적출 표본 전체의 육안상 및 마송 염색상이다. ESD 실시 직후에, 생리 식염수(상단), 스테로이드 제제·케나코트(중단), CHST15 siRNA(하단)를 국소 주사 후, 14일째(Day14)에 도살했다. 도 2는 도 1의 상단과 마찬가지로, 생리 식염수가 전주성 ESD 후 식도 협착에 끼치는 영향을 나타내는 마송 염색상의 확대도이다. 도 3은 도 1의 중단과 마찬가지로, 스테로이드 제제(케나코트)가 전주성 ESD 후 식도 협착에 끼치는 영향을 나타내는 마송 염색상의 확대도이다. 도 4는 도 1의 하단과 마찬가지로, CHST15 siRNA가 전주성 ESD 후 식도 협착에 끼치는 영향을 나타내는 마송 염색상의 확대도이다. 이하, 본 발명을 상세하게 설명한다. 본 발명자는, CHST15(Carbohydrate sulfotransferase 15) 유전자의 발현을 억제함으로써, 식도 전주성 ESD 후의 식도 협착에 대한 억제 효과가 발휘되는 것을 알아냈다. 더 상세하게는, 본 발명자는, CHST15 유전자의 발현을 RNAi(RNA interferance; RNA 간섭) 효과에 의해 억제함으로써, 식도 협착이 억제되는 것을 알아냈다. 또한, 본 발명자는, 기존에 사용되고 있는 스테로이드 제제에서는 유의한 치료 효과가 인정되지 않는 레벨의 전주성 ESD 후의 식도 협착에 대해서도, CHST15 유전자의 발현을 억제하는 siRNA에 의해 현저하게 협착이 억제되고, 또한 근층 보호 작용에 의해 안전하게 효과가 발휘되는 것을 알아냈다. 본 발명의 CHST15 유전자는 특별히 제한되는 것은 아니지만, 통상, 동물 유래이고, 보다 바람직하게는 포유 동물 유래이고, 가장 바람직하게는 인간 유래이다. 또한, 본 발명의 CHST15는, 별칭으로서, GalNAc4S-6ST(N-아세틸갈락토사민 4-술페이트 6-0 술포트랜스퍼라제)(N-acetylgalactosamine 4-sulfate 6-0 sulfotransferase)라고도 불린다. 본 발명의 CHST15(GalNAc4S-6ST)의 서열은, 예를 들어 액세션 번호 NM_015892에 기초하여 취득할 수 있다. 일례로서, 본 발명의 CHST15 유전자의 염기 서열을 서열 번호: 3에, 해당 유전자에 의해 코드되는 아미노산 서열을 서열 번호: 4에 기재한다. 상기 이외의 아미노산 서열을 포함하는 단백질이라도, 예를 들어 서열 번호: 4에 기재된 서열과 높은 동일성(통상 70％ 이상, 바람직하게는 80％ 이상, 보다 바람직하게는 90％ 이상, 가장 바람직하게는 95％ 이상)을 갖고, 또한 상기 단백질이 갖는 기능을 갖는 단백질은, 본 발명의 CHST15 단백질에 포함된다. 상기 단백질이란, 예를 들어 서열 번호: 4에 기재된 아미노산 서열에 있어서, 1 이상의 아미노산이 부가, 결실, 치환, 삽입된 아미노산 서열을 포함하는 단백질이며, 통상 변화되는 아미노산 수가 30아미노산 이내, 바람직하게는 10아미노산 이내, 보다 바람직하게는 5아미노산 이내, 가장 바람직하게는 3아미노산 이내이다. 본 발명에 있어서의 상기 유전자에는, 예를 들어 서열 번호: 3에 기재된 염기 서열을 포함하는 DNA에 대응하는 다른 생물에 있어서의 내재성의 유전자(인간의 상기 유전자의 호몰로그 등)가 포함된다. 또한, 서열 번호: 3에 기재된 염기 서열을 포함하는