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KR-20260061576-A - CYP3A5 유전자형 및 간 기능에 따른 피나스테라이드의 개별화된 처방을 위한 집단 약동학 모델을 이용한 피나스테라이드 처방방법

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Abstract

본 출원 발명의 개별화된 처방을 위한 집단약동학적 모델 개발에 사용되는 성분은 5α-환원효소 억제제인 피나스테라이드이다. 이 성분은 임상에서 양성 전립선 비대증과 안드로겐성 탈모증을 치료하는 데 사용된다. 그러나 아직까지 피나스테라이드에 대한 과학적 및 정량적 투여 요법 연구는 부족하다. 본 출원 발명에서는 집단 PK 모델링과 정량적 상관관계를 통해 개인 간 약동학(PK) 변동성과 관련된 효과적인 피나스테라이드 공변량을 탐구하고자 하였다. 이를 위하여 건강한 한국 남성의 생물학적 동등성 PK 결과를 모델링에 사용하였으며, 공변량 검색 프로세스에서 각 개인에서 얻은 생리적 및 생화학적 매개변수와 CYP3A5 유전자형 정보를 고려하였다. 개인 간 피나스테라이드 PK 변동성에서 클리어런스(CL/F)에 대한 효과적인 공변량인 CYP3A5와 알라닌 트랜스아미나제(ALT)의 유전적 다형성을 조사한 결과 동형 접합체(*3/*3) CYP3A5*3 대립유전자는 *1 대립유전자 보유자(*1/*1 및 *1/*3)보다 CL/F가 약 34% 낮았고, CL/F는 ALT가 증가함에 따라 감소했다. 확립된 모델은 다중 복용 그룹과 외부 소스에서 파생된 피험자의 데이터 세트를 설명했으며, 모델 시뮬레이션은 정상 상태에서 평균 피나스테라이드 혈장 또는 혈청 농도가 CYP3A5의 *3/*3 유전자형에서 약 1.59-1.83배로 상당히 증가했으며 ALT 수치가 40 IU/L보다 높았음을 보여주었다. 상기와 같은 결과로부터 CYP3A5 유전자형이 *3 대립유전자 동형 접합체이거나 간 손상이 증가함에 따라 고용량의 피나스테라이드에 계속 노출되면 부작용이 발생할 수 있음을 알 수 있었고, 이에 따라 CYP3A5와 ALT 유전자형을 고려하면 용량을 조절하여 처방이 필요함을 알 수 있었으며, 이러한 결과로부터 CYP3A5와 ALT 유전자형을 고려하면 환자의 간손상을 줄이면서 치료가 가능한 효과가 있음을 알 수 있었다.

Inventors

  • 정승현

Assignees

  • 국립순천대학교산학협력단

Dates

Publication Date
20260506
Application Date
20241028

Claims (3)

  1. 5α-환원효소 억제제인 피나스테라이드의 양성 전립선 비대증과 안드로겐성 탈모증을 치료하기 위한 처방방법에 있어서, CYP3A5와 알라닌 트랜스아미나제(ALT)의 유전적 다형성에 따라, 상기 피나스테라이드의 혈장 또는 혈청 농도가 CYP3A5의 *1/*1 및/ 또는 *1/*3 의 유전자형과 비교하여 1배가 넘지 않도록 처방하는 것을 특징으로 하는 5α-환원효소 억제제인 피나스테라이드의 양성 전립선 비대증과 안드로겐성 탈모증을 치료하기 위한 처방방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 CYP3A5의 유전자형이 *3 인 대립유전자 동형 접합체는 상기 피나스테라이드를 동일하게 처방하는 경우 간 손상이 증가할 수 있는 것으로 판단하여, 일반 처방의 1/1.83 ~ 1/1.59 배로 처방하는 것을 특징으로 하는 5α-환원효소 억제제인 피나스테라이드의 양성 전립선 비대증과 안드로겐성 탈모증을 치료하기 위한 처방방법.
  3. 제3항에 있어서, 상기 동형 접합체(*3/*3) CYP3A5*3 대립유전자는 *1 대립유전자 보유자(*1/*1 및 *1/*3)보다 CL/F가 약 34% 낮았고, CL/F는 ALT가 증가함에 따라 감소하는 것을 특징으로 하는 5α-환원효소 억제제인 피나스테라이드의 양성 전립선 비대증과 안드로겐성 탈모증을 치료하기 위한 처방방법.

Description

CYP3A5 유전자형 및 간 기능에 따른 피나스테라이드의 개별화된 처방을 위한 집단 약동학 모델을 이용한 피나스테라이드 처방방법{.} 본 출원 발명은 CYP3A5 유전자형 및 간 기능에 따른 피나스테라이드의 개별화된 처방을 위한 집단 약동학 모델에 관한 것이다. 더욱 자세하게는 개별화된 처방을 유전자형 또는 간의 기능적 상태에 따라 달리하는 기술에 관한 것이다. 본 발명의 출원 이전의 선행기술로 생리학적 약물동태학 핵심 모델이 개시되어 있다. 이 기술은 같은 모핵을 공유하는 화합물 2개 이상에 공통적으로 적용될 수 있는 생리학적 약동학 핵심 모델, 및 생리학적 약동학 핵심 모델을 도출하는 방법을 제공하는 것으로 개별 화합물마다 따로 PBPK 모델을 도출하지 않아도, 분배계수의 도출만으로도 간편하게 노출량 검사를 시행할 수 있다는 효과가 있는 기술이다. 또 다른 선행기술로 천연 산물 개발을 위한 약제 플랫폼 기법이 개시되어 있다. 이 기술은 복합 구성성분의 생체내 약동학 및 약력학을 예측하기 위한 생체외 및 컴퓨터 가상실험(in siloco) 방법을 제공하며, 선형 독립적이고/거나 상호작용하는 복합 미지물(unknowns)을 밝히기 위한 수학적 모델을 포함하는 구성을 개시한다. 도 1은 본 발명의 피나스테라이드의 최종 모델 약동학에 대한 시각적 예측 검사(계층화 없음). 도 2는 본 발명의 피나스테라이드 모델의 약동학에 대한 시각적 예측 검사 [CYP3A5 유전형에 따른 계층화: ACYP3A5*1 대립유전자 보유자 및 BCYP3A5*1 대립유전자 비보유자 그래프. 도 3은 본 발명의 단일 복용량[A 1mg; B 5mg; C 10mg; D 20mg; E 50mg; F 100mg] 또는 다중 복용량[G 7일 동안 10mg/일] 변화에 따른 피나스테라이드의 최종 모델의 약동학에 대한 시뮬레이션 그래프. 도 4는 본 발명의 알라닌 트랜스아미나제(ALT) 수치(40 IU/L까지) 및/또는 CYP3A5*3/*3 유전자형의 변화에 따라 피나스테라이드(10mg)를다중(24시간 간격) 경구 투여한 후의 약동학적 예측 프로필 시뮬레이션. 도 5는 본 발명의 CYP3A5*3/*3 유전자형과 알라닌 트랜스아미나제(ALT) 수치가 40 IU/L인 그룹에 대해 임의로 5.5-6.5mg의 용량을 조정하여 예측한 피나스테라이드의 다중 경구 투여 후 약동학적 예측 프로필 시뮬레이션. 도 6은 본 발명의 표 1은 이 모델링 연구에 사용된 피험자에 대한 인구 통계 정보를 보여준다. 도 7은 본 발명의 표2는 외부 검증에 적용된 과거 임상 연구에 대한 간략한 정보를 보여준다. 본 출원 발명의 작용효과를 도면을 활용하여 설명하면 다음과 같다. 개요 피나스테라이드는 아자스테로이드 계열에 속하는 약물로, 남성 호르몬인 테스토스테론과 구조적으로 유사합니다. 피나스테라이드는 약리학적으로 5α-환원효소를 억제하여 테스토스테론이 디하이드로테스토스테론으로 전환되는 것을 차단합니다. 디하이드로테스토스테론은 테스토스테론보다 약리학적 활성이 더 강합니다. 결과적으로 피나스테라이드는 디하이드로테스토스테론으로 인한 전립선 비대 및 남성성 증가와 같은 생리학적 활성 증상을 억제하여 치료 효과를 발휘합니다. 임상에서 피나스테라이드를 적용하는 전형적인 적응증은 양성 전립선 비대증(BPH)과 안드로겐성 탈모증입니다. 따라서 피나스테라이드는 여성과 어린이에게 거의 투여되지 않습니다. 일반적으로 BPH 치료에는 5mg/day가 권장되고 안드로겐성 탈모증에는 1mg/day가 권장됩니다. 또한 BPH의 경우 증상의 심각도에 따라 추적 관찰 후 점진적으로 복용량을 늘릴 수 있습니다. 최근 보고서(Launer et al. 2021; Lokeshwar et al. 2019)에 따르면 BPH는 남성에게 가장 흔한 질환 중 하나이며 발병률이 계속 증가하고 있습니다. 이는 대사 질환 및 비만과 같은 BPH 위험 요인에 대한 노출 증가와 인간의 수명 증가와 밀접한 관련이 있습니다(Launer et al. 2021; Lokeshwar et al. 2019). 안드로겐성 탈모증과 BPH 치료에 사용되는 피나스테라이드는 약리학적으로 효과가 있으려면 지속적인 5α-환원효소 억제가 필요하기 때문에 장기 사용(최소 3~6개월)이 필요한 약물입니다(Lough-lin 2021). 따라서 개인 간 피나스테라이드의 약동학적(PK) 변동성과 관련된 효능 및 안전성 고려 사항은 중요한 임상적 문제입니다. 피나스테라이드의 주요 보고된 부작용으로는 성욕 감소, 발기 부전, 사정 감소, 유방 비대, 발진이 있습니다(Diviccaro et al. 2019). 피나스테라이드 PK의 개인 간 변동성(IIV)에 관련된 주요 요인과 이들의 정량적 상관관계를 발견함으로써 각 개인에 대한 약물 부작용을 최소화하고 약물 효능을 극대화하는 효과적인 임상 시험이 가능할 것입니다. 본 출원 발명에서 우리는 건강한 성인 남성의 피나스테라이드 생물학적 동등성 결과를 사용하여 개인 간 피나스테라이드 PK 변동성에 영향을 미치는 유효 공변량을 결정했으며, 잠재적 공변량 및 대사 관련 유전자형으로 여러 생리적 및 생화학적 지표를 분석하고 집단 약동학(PPK) 모델링 접근 방식을 적용했습니다. 특히 양적 관계에 대한 인구 내 개인 간 피나스테라이드의 PK 변동성에 대한 연구는 아직 보고되지 않았습니다. 즉, 피나스테라이드의 양적 PK 특성 및 개인 간 PK 변동성과 관련된 약리학적 정보는 여전히 부족하고 접근 가능한 출처도 매우 제한적입니다. 이는 피나스테라이드의 임상 요법 설정에 대한 불확실성과 과학적 근거 부족을 초래하는 요인에 해당합니다. 따라서 PK 모델링과 개인 간 PK 다양성 연구는 정밀 의학의 기초가 될 수 있으며, 피나스테라이드 약리학에 대한 기존 지식 격차를 줄임으로써 임상 적용에서 안전성과 효능을 더욱 향상시키는 데 크게 기여할 수 있습니다. 피나스테라이드 대사는 주로 간에서 일어나기 때문에(Steiner 1996), 약물 설명서에서만 접근 가능한 정보를 찾을 수 있으며, 이는 간 기능 장애가 있는 환자에게는 주의해서 투여해야 함을 나타냅니다. CYP3A 계열이 피나스테라이드 대사에 관여하는 것으로 보고되었습니다(Huskey et al. 1995). 특히 피나스테라이드는 CYP3A5의 기질입니다(Chau et al. 2015). 그러나 인구 내 CYP3A5 유전자 다형성에 따라 피나스테라이드 PK가 어떻게 다른지에 대한 정보는 없습니다. 피나스테라이드는 임상에서 사용되지만, 복용량과 요법은 경험적으로 결정됩니다. 즉, 피나스테라이드 부작용 관리나 각 개인에 대한 효능 예측에 대한 접근 가능한 과학적 데이터는 없습니다. CYP3A5의 유전적 다형성에 따라 임상 치료를 조정하는 것의 중요성은 타크로리무스에 대해 잘 보고되었습니다. 이전 보고(Haufroid et al. 2006; Liu et al. 2019; Vannaprasaht et al. 2013)에 따르면, 타크로리무스는 CYP3A5의 유전적 다형성에 따라 현저한 PK 차이를 보이며, 따라서 환자 그룹에서 용량 조정이 필요하다는 것이 강력히 제안됩니다. 예를 들어, CYP3A5*1 대립유전자를 가진 환자에서 타크로리무스의 클리어런스는 CYP3A5*3/*3 유전자형을 가진 환자보다 약 2.5배 더 높습니다(Haufroid et al. 2006). 또한, 타크로리무스의 임상적 용량을 후향적으로 분석한 결과(Vannaprasaht et al. 2013), 신장 이식 환자에게 투여한 유도 및 유지 단계에서의 용량은 CYP3A5*1/*1>*1/*3>*3/*3의 순서로 증가했습니다. 특히, 유지 단계에서 CYP3A5*1/*1 그룹의 타크로리무스 용량은 CYP3A5*1/*3 그룹보다 1.3배, CYP3A5*3/*3 그룹보다 2.4배 더 높았습니다(Vannaprasaht et al. 2013). 또한 심장 이식 환자(Liu et al. 2019)에서 CYP3A5*1/*3 그룹의 타크로리무스의 용량 표준화 혈청 농도는 CYP3A5*3/*3보다 상당히 낮아 사망률이 더 높고 장기 예후가 더 나쁩니다. 따라서 CYP3A5 유전자 다형성에 따라 개인 간 타크로리무스 PK의 변동성을 고려하여 용량을 조정하는 것이 강력히 제안됩니다. 따라서 피나스테라이드에 대한 CYP3A5의 PK 효과를 연구하는 것의 중요성을 배제할 수 없습니다. 피나스테라이드는 간에서 광범위하게 대사되기 때문에(Steiner 1996), 개별 피나스테라이드 PK와 간 기능 지표 간의 잠재적 상관관계는 PK 변동성을 설명하는 유망한 공변량 중 하나로 간주됩니다. 간 기능 지표 중 알라닌 트랜스아미나제(ALT)는 다양한 원인 때문일 수 있지만 간세포 손상의 민감한 지표로 알려져 있습니다(Pourshams et al. 2005). 따라서 혈청 내 ALT 수치가 높으면 간 기능의 상대적 저하를 시사하여 간에서 광범위한 일차통과 대사를 거치는 약물의 클리어런스에 상당한 영향을 미칠 가능성이 피나스테라이드 PK 다양성 연구에서 주요 고려 사항입니다. 약물에 대한 PPK 가변성 연구와 모델링은 정량적 예측에 기반한 효과적인 투여 요법을 찾는 데 유용한 과학적 접근 방식입니다. 따라서 이 연구는 피나스테라이드 효과의 IIV를 고려하여 과학적 임상 치료 및 정밀 의학을 제공하는 데 유용할 것입니다. 재료 및 방법 Population pharmacokinetic modeling 본 출원 발명의 워크플로에 대한 정보와 개략도는 각각 보충 정보(SI)-1과 그림 S1에 나와 있습니다. 건강한 한국 남성 26명을 대상으로 피나스테라이드 10mg의 생물학적 동등성 연구에서 얻은 기준 약물(미국 뉴저지주 라웨이 소재 MSD Inc., Proscar 정제)의 PK 결과는 이 피나스테라이드 PPK 모델을 개발하는 데 사용되었습니다. 생물학적 동등성 연구 수행에 대한 간략한 요약은 SI-2에 나와 있습니다. 표 S1은 이 모델링 연구에 사용된 피험자에 대한 인구 통계 정보를 보여줍니다. 임상 시험 프로토콜은 한국 광주 전남대학교 생물학적 동등성 및 가교 연구 연구소의 기관 검토 위원회에서 철저히 검토하고 승인했습니다(생물학적 동등성 연구 허가 번호: 051114; 2005년 8월 8일). 피나스테리드의 PPK 모델 구축 및 분석은